Από την Δέλτα στις ΒΑ.4/5
Ένα λειτουργικό, προκαταρκτικό μοντέλο για το τρέχον φαινόμενο της Omicron μέσω της εξέτασης των αντιγόνων και της ανοσολογικής διαφυγής.
*του Modern Discontent*
Με το κύμα BΑ.4/5 να πλήττει τις ΗΠΑ και τους φόβους να ξαναγεννιούνται, προσπαθώ να καταλάβω την τρέχουσα θέση και ψάχνω έναν τρόπο να εξηγήσω πώς φτάσαμε από την BΑ.1 στην τρέχουσα παραλλαγή της COVID.
Υπάρχει το τρέχον επιχείρημα ότι αυτή η παραλλαγή καθοδηγείται από τους εμβολιασμένους, αλλά προσωπικά δεν το βρίσκω ικανοποιητικό επιχείρημα, κυρίως επειδή αυτά τα επιχειρήματα δεν λαμβάνουν υπόψη την ξαφνική εμφάνιση της Omicron και τη θέση της στο χρονοδιάγραμμα της COVID.
Παρόμοια με τα κενά στα αρχεία απολιθωμάτων που μπορεί να εκτείνονται σε εκατοντάδες χιλιάδες χρόνια με μια ξαφνική εμφάνιση νέων ειδών, εμείς οι ίδιοι έχουμε ένα εξελικτικό χάσμα μεταξύ Delta και Omicron που δεν αντιμετωπίστηκε ποτέ σωστά.
Οι αρχικές αναρτήσεις μου για την Omicron πρότειναν μια πιθανή προέλευση από ποντίκια, αλλά όπως γράφει συνεχώς ο Brian Mowrey (συμπεριλαμβανομένης μιας πρόσφατης ανάρτησης), τα στοιχεία φαίνεται να δείχνουν μια εργαστηριακή προέλευση για την Omicron.
Τι περίεργη εξέλιξη αν η Γουχάν και η πιθανή προέλευση από το εργαστήριο ξεριζώθηκαν από έναν άλλο ιό εργαστηριακής προέλευσης (ίδιο εργαστήριο; διαφορετικό εργαστήριο; καμία πληροφορία δυστυχώς).
Αλλά αν αυτό ήταν αλήθεια, συγχέει εντελώς το χρονοδιάγραμμα της COVID, δημιουργώντας το υποτιθέμενο κενό Delta/BΑ.1 Omicron που θα είχε παραχθεί, υπό αυτές τις συνθήκες, τεχνητά.
Έτσι, όταν σκεφτόμαστε πώς να καταλάβουμε την τρέχουσα θέση μας, ίσως είναι καλύτερο να μην το σκεφτούμε μέσα από έναν εξελικτικό φακό - σίγουρα δεν θα εξηγήσει την κατάσταση Delta → BΑ.1.
Αλλά ένας ιός εξακολουθεί να είναι ιός και έτσι μπορούμε να καταλάβουμε την τροχιά του μέσω της χαρτογράφησης της ακίδας του ιού και της σύγκρισης του πόσο διαφορετικές είναι μεταξύ τους.
Omicron, παντού, όλες ταυτόχρονα
Αυτή η επικεφαλίδα μάλλον δεν είναι η πιο ακριβής, αλλά πλησιάζει αρκετά το θέμα. Είναι σημαντικό να λάβουμε υπόψη την εμφάνιση της οικογένειας Omicron.
Σκεπτόμενος τις γενιές των Όμικρον, θεώρησα ότι όλες σχετίζονταν κατά κάποιο τρόπο, δηλαδή η BΑ.1 οδήγησε στη BΑ.2 και ούτω καθεξής. Φυσικά, ο Brian Mowrey επεσήμανε ότι η BΑ.1 και η BΑ.2 ήταν στην πραγματικότητα διακριτές. Στην πραγματικότητα, σε μια εποχή αβεβαιότητας και ασάφειας φαίνεται ότι υπάρχει μια σαφής διάκριση μεταξύ BΑ.1 και BΑ.2, τέτοια που καμία δεν προέκυψε από την άλλη.
Αυτό τεκμηριώθηκε από τον Willaim A. Haseltine στο άρθρο του στο Forbes:
Καθώς και σε μελέτες όπως του Mykytyn, et. al. [1] και τον αντιγονικό χάρτη που σχεδίασαν:
Από πού λοιπόν προήλθαν και οι δύο γενιές; Ο Brian υποστηρίζει στην παραπάνω ανάρτησή του ότι ένας πρόγονος της Omicron (που ονόμασε BΑ.0) πιθανότατα πέρασε από διαφορετικά περάσματα και δοκιμές που οδήγησαν στην τελική απόκλιση (δηλαδή η BΑ.0 χρησιμοποιήθηκε για διαφορετικές σειριακές δοκιμές διέλευσης που οδηγούσαν σε διακρίσεις μεταξύ των BΑ.1, ΒΑ.2 και ΒΑ.3.)
Δεν είναι για μένα να διαφωνήσω (θα περίμενε κανείς ότι το ιατρικό κατεστημένο να το κάνει…), αλλά αυτό φέρνει ένα κρίσιμο σημείο.
Μέχρι τώρα, άλλες παραλλαγές προέκυψαν από διαφορετικά μέρη του κόσμου, όπως η Alpha που αναδύθηκε από το Ηνωμένο Βασίλειο και η Delta που αναδύθηκε από την Ινδία. Αλλά εδώ έχουμε ξεχωριστά στελέχη ενός ιού που συνδέονται όλα με παρόμοιες γεωγραφικές περιοχές, όπως η Νότια Αφρική.
Αυτό περιλαμβάνει τη γενιά BΑ.4/5, η οποία εντοπίστηκε μόλις δύο μήνες μετά τον εντοπισμό των BΑ.1 και BΑ.2 με βάση τις αναφορές από τη Νότια Αφρική [2]:
Η γενιά Omicron BA.4 ανιχνεύθηκε για πρώτη φορά από ένα δείγμα που συλλέχτηκε στις 10 Ιανουαρίου 2022 στο Limpopo. Από τις 29 Απριλίου 2022, η BA.4 έχει εντοπιστεί σε όλες τις επαρχίες. Το ποσοστό των αλληλουχιών που ονομάζονται BA.4 αυξήθηκε από <1% τον Ιανουάριο του 2022 σε > 35% τον Απρίλιο του 2022 (3).
Η γενιά Omicron BA.5 ανιχνεύθηκε για πρώτη φορά από ένα δείγμα που συλλέχτηκε στις 25 Φεβρουαρίου 2022 στο KwaZulu-Natal. Από τις 22 Απριλίου 2022, η BA.5 εντοπίστηκε στο Γκαουτένγκ, στο Λιμπόπο, στη Μπουμαλάγκα, στο Κουαζούλου-Νατάλ, στο Βορειοδυτικό και στο Δυτικό Ακρωτήριο. Το ποσοστό των ακολουθιών που ονομάζονται BA.5 αυξήθηκε από <1% τον Ιανουάριο του 2022 σε 20% τον Απρίλιο του 2022.
Αυτό γίνεται επίσης εξαιρετικά σημαντικό για το μοντέλο εργασίας μας, επειδή μειώνει πλήρως τις πιθανότητες των BΑ.1, BΑ.2 και BΑ.4/5 να άρχισαν να κυκλοφορούν στον κόσμο σε διαφορετικά χρονικά σημεία. Οι ανιχνεύσεις στη Νότια Αφρική που τελικά οδηγούν σε ανιχνεύσεις παντού για κάθε δευτερεύουσα παραλλαγή φαίνονται σχεδόν αδύνατες, εκτός κι αν κάποιος που ταξιδεύει για επαγγελματικούς λόγους κάθε δεύτερη εβδομάδα συνέχιζε να μολύνεται και να μεταφέρει διαφορετικές υποπαραλλαγές σε όλο τον κόσμο.
Αυτό επίσης δεν συμπίπτει με το ότι οι BΑ.1 και BΑ.2 είναι διαφορετικοί ιοί που εμφανίζονται ταυτόχρονα στη Νότια Αφρική ή ότι οι BΑ.4 και BΑ.5 εντοπίστηκαν σε διαφορετικά χρονικά σημεία, αλλά τώρα κυκλοφορούν μαζί σε όλο τον κόσμο.
Ο μόνος τρόπος για να εξηγηθούν όλα αυτά, είναι να υποστηρίξουμε ότι όλες αυτές οι υποπαραλλαγές της Omicron έπρεπε να κυκλοφορούσαν μαζί μόλις εμφανίστηκαν στη Νότια Αφρική.
Αυτό σημαίνει ότι, μόλις η BΑ.1 άρχισε να χτυπά δυνατά τις ΗΠΑ, είναι πιθανό ότι οι BΑ.2 και BΑ.4/5 παρέμειναν απαρατήρητες, αλλά κυκλοφόρησαν ευρέως στον πληθυσμό, περιμένοντας τη στιγμή τους στο ιικό προσκήνιο [3].
Αυτό δημιουργεί επίσης ένα νέο αίνιγμα. Σε αντίθεση με προηγούμενες παραλλαγές που (υποθέτουμε) πέρασαν από επιλεκτική πίεση για να αναδειχθούν τελικά ως το κυρίαρχο στέλεχος, όλοι οι παίκτες της Omicron ήταν ήδη γύρω μας.
Δεν χρειαζόταν να περάσουν από επιλεκτική πίεση - απλά έπρεπε να περιμένουν την κατάλληλη στιγμή για να γίνουν γνωστοί.
Εν ολίγοις, γνωρίζουμε ότι η συλλογή των υποπαραλλαγών της Omicron είναι εξαιρετικά διαφορετική από την Delta και πιθανώς εξηγεί την ανοσολογική διαφυγή που παρατηρήθηκε με τη BΑ.1 μαζί με άλλες υποπαραλλαγές. Επίσης, εργαζόμαστε με την υπόθεση ότι όλες οι υποπαραλλαγές της Omicron (BΑ.1, BΑ.2, BΑ.4/5) κυκλοφορούσαν ταυτόχρονα, περιμένοντας την κατάλληλη στιγμή για να γεμίσουν την κατάλληλη θέση.
Τώρα, με όλους τους παίκτες το μόνο που χρειάζεται να κάνουμε είναι να εξορθολογίσουμε το χρονοδιάγραμμα και αυτό απαιτεί να δούμε το τοπίο της ανοσίας για αυτήν την απάντηση.
Χαρτογραφώντας το
Ο αγωγός Wuhan → Delta
Για να καταλάβουμε το πώς φτάσαμε στην Omicron όπως την βλέπουμε σήμερα, πρέπει να λάβουμε υπόψη το τοπίο ανοσίας πριν από την έναρξη της Omicron.
Πριν από την Omicron, όλες οι παραλλαγές και οι υποπαραλλαγές προέρχονταν από το στέλεχος της Wuhan με κάποιο τρόπο, με επιλεκτική πίεση και αντιγονική ολίσθηση, που σιγά-σιγά οδηγούσε σε μεταλλάξεις που είτε προσέδιδαν μεγαλύτερη λοιμογόνο δύναμη και μεταδοτικότητα στον ιό, είτε βοηθούσαν στην διαφυγή του ανοσοποιητικού.
Γενικά, οι παραλλαγές με τα παραπάνω χαρακτηριστικά (που βοηθούν στην διαφυγή του ανοσοποιητικού ή στη μεγαλύτερη μολυσματικότητα) νικούν έναντι άλλων μεταλλάξεων - η ιστορία των παραλλαγών λέγεται από τους νικητές.
Έτσι, το τοπίο ανοσίας - ο τύπος ανοσίας που φέρει ο γενικός πληθυσμός [4] - υπαγορεύει κάπως ποια παραλλαγή κυριαρχεί. Οι παραλλαγές που είναι "ίδια-ίδια, αλλά διαφορετικές" μπορεί να μην προοδεύσουν - μπορεί να είναι πολύ παρόμοιες με μια ήδη κυκλοφορούσα παραλλαγή και η προηγούμενη ανοσία του πληθυσμού μπορεί να δυσκολέψει αυτές τις νέες παραλλαγές να βρουν μια θέση. Ωστόσο, οι παραλλαγές που είναι αρκετά διαφορετικές μπορούν να βρουν μια θέση μέσα στον πληθυσμό, ξεφεύγοντας από την προηγούμενη ανοσία και να αρχίσουν να κυριαρχούν.
Ουσιαστικά, για να καταλάβουμε ποια παραλλαγή μπορεί να κυριαρχεί, μπορούμε να στραφούμε στο αντιγόνο ακίδας τους και να δούμε ποιες είναι οι πιο διακριτές/απομακρυσμένες μεταξύ τους.
Ας εξετάσουμε τον αγωγό των παραλλαγών της Wuhan που προέρχονται από:
Wuhan (D614G) → Alpha → Beta → Delta
και ας χρησιμοποιήσουμε τον αντιγονικό χάρτη από την μελέτη των Mykytyn, et. al. παραπάνω.
Η αντιγονική χαρτογραφία (χαρτογράφηση) είναι ένας τρόπος χαρτογράφησης των αντιγόνων και της απόστασης τους μεταξύ τους. Γενικά, όσο πιο απομακρυσμένο είναι ένα αντιγόνο από ένα άλλο, τόσο πιο διακριτά είναι, συνήθως παραπέμποντας σε υψηλότερα ποσοστά μεταλλάξεων ή μεγαλύτερη απώλεια εξουδετερωτικών αντισωμάτων μεταξύ των δύο αντιγόνων.
Η χαρτογράφηση χρησιμοποιεί αποτελέσματα από δοκιμές εξουδετέρωσης, επομένως υπάρχει μια εγγενής προκατάληψη που βασίζεται στις διαδικασίες δοκιμών που έγιναν [5]. Παρόλα αυτά, αυτές οι δοκιμασίες βοηθούν να διακρίνουμε ποια αντισώματα θα δρούσαν ενάντια σε ποια αντιγόνα και με αυτόν τον τρόπο χαρτογραφούν ποιες παραλλαγές μπορεί να έχουν το μεγαλύτερο επίπεδο ανοσιακής διαφυγής από τις άλλες.
Όταν λοιπόν κοιτάτε αυτόν τον χάρτη, κατανοήστε ότι όσο μεγαλύτερη είναι η απόσταση μεταξύ των παραλλαγών τόσο μεγαλύτερες είναι οι διαφορές στο αντιγόνο τους.
Τώρα, εκτός από τα χοντροκομμένα βέλη μου, μπορείτε να δείτε τη γενική απόσταση μεταξύ των παραλλαγών. Η παραλλαγή D614G/Wuhan δεν διέφερε πολύ από την Alpha και είναι πιθανό, επειδή δεν κυκλοφορούσαν πολλές παραλλαγές κατά την έναρξη της πανδημίας. Ωστόσο, στο σημείο μετάβασης από τη Beta στη Delta, μπορείτε να δείτε ότι ήταν αρκετά διαφορετικές, αντιγονικά μιλώντας. Θυμηθείτε ότι ο χάρτης θα μπορούσε να είναι προκατειλημμένος από μεταλλάξεις που μειώνουν σημαντικά τα εξουδετερωτικά αντισώματα, οπότε να το έχετε υπόψη σας.
Αυτό που μας λέει αυτό είναι ότι το τοπίο ανοσίας μπορεί να υπαγορεύσει ποια παραλλαγή θα προτιμηθεί. Σε ένα τοπίο κυρίως κυκλοφορούσας Βήτα, μία αντιγονικά απομακρυσμένη Δέλτα μπορεί να κυριαρχήσει, λόγω μεγαλύτερης διαφυγής του ανοσοποιητικού.
Την εποχή του κύματος Δέλτα υπήρχε ένα τοπίο ανοσίας που διαμορφώθηκε ως επί το πλείστον είτε από τη Δέλτα μέσω φυσικών μολύνσεων, είτε από τη Γουχάν μέσω εμβολιασμού [6].
Ώσπου, ωστόσο, εμφανίστηκε μια ολοκαίνουργια οικογένεια παραλλαγών που ονομάζεται Omicron και μαζί της προκάλεσε μια τεράστια αλλαγή στη χαρτογράφηση.
Ο αγωγός Omicron BΑ.1 → BΑ.4/5
Αυτό το σημείο έχει ειπωθεί αρκετές φορές μέχρι τώρα, αλλά ο ερχομός της Omicron σε ένα τοπίο ανοσίας γεμάτο με ανοσία Δέλτα και Γουχάν (μεταξύ άλλων), πιθανότατα οδήγησε στην εκτεταμένη μόλυνση από την Omicron λόγω του πόσο μακριά ήταν η Omicron από τα προηγούμενα κυκλοφορούντα στελέχη.
Ξέρουμε λοιπόν γιατί η Omicron κυριάρχησε. Απλώς πρέπει να καταλάβουμε γιατί η BΑ.1 ήταν η πρώτη που κυριάρχησε, ακολουθούμενη από τη BΑ.2 και μετά τις BΑ.4/5.
Για αυτό, μπορούμε να στραφούμε σε έναν άλλο αντιγονικό χάρτη από τους Tuekprakhon, et. al. [7].
Είναι λίγο μικρότερος, αλλά παρόλα αυτά παρόμοιος με του Mykytyn, et. al. που χρησιμοποιήθηκε παραπάνω. Οι ερευνητές παρέχουν αυτήν την παρατήρηση όσον αφορά τον χάρτη τους:
Αυτό δείχνει, όπως αναμενόταν, ότι οι υποκατηγορίες Omicron είναι συγκεντρωμένες, αλλά καλά διαχωρισμένες από τον πρώιμο ιό της πανδημίας και τις προηγούμενες VoC. Μεταξύ του συμπλέγματος Omicron, οι BA.4/5 είναι οι πιο απομακρυσμένες από τους προ-Omicron ιούς.
Τώρα, αυτό το τελευταίο μέρος είναι ενδιαφέρον - αν οι BΑ.4/5 ήταν οι πιο απομακρυσμένες με βάση τον παραπάνω χάρτη και όλες οι υποπαραλλαγές και οι υποκατηγορίες της Omicron κυκλοφορούσαν μαζί, γιατί δεν ήρθαν οι BΑ.4/5 να κυριαρχήσουν πρώτες;
Προσπαθώ να εκλογικεύσω αυτό το μέρος της υπόθεσης και η σκέψη μου με οδηγεί στη μετάλλαξη L452R [8] που παρατηρείται τόσο στη Delta, όσο και στις BΑ.4/5.
Όπως ανέφερα στην προηγούμενη ανάρτησή μου για τις BΑ.4/5, η μετάλλαξη L452R θεωρείται ότι είναι ένας από τους μεγαλύτερους παράγοντες μολυσματικότητας και συντηκτικότητας για τη Delta και υπάρχουν μερικές μελέτες που υποδεικνύουν ότι συμβαίνει αυτό [9, 10]:
Λαμβάνοντας υπόψη ότι οι BΑ.4/5 φέρουν αυτή τη μετάλλαξη, εξηγεί επίσης γιατί αυτό το τρέχον κύμα μπορεί να έχει μεγαλύτερη νοσηρότητα - επειδή μιμείται ελαφρώς την παραλλαγή Delta.
Και είναι εξαιτίας αυτής της κοινής μετάλλαξης που οι BΑ.4/5 πιθανότατα δεν εξαπλώθηκαν πρώτες.
Σε ένα τοπίο ανοσίας Δέλτα, μπορεί να συμπεράνουμε ότι πολλοί εντός του πληθυσμού μπορεί να έχουν αντισώματα που στοχεύουν μια ακίδα ειδικά για τη Δέλτα, συμπεριλαμβανομένων επιτόπων που μοιράζονται τη μετάλλαξη L452R που παρατηρείται στη Δέλτα.
Αυτό σημαίνει ότι οι BΑ.4/5, οι οποίες φέρουν επίσης τη μετάλλαξη L452R, θα στοχευθούν επίσης από αυτά τα ίδια αντισώματα μέσω διασταυρούμενης αντιδραστικής ανοσίας και στοχεύοντας αυτή τη μετάλλαξη ο ιός ήταν πιθανό να ανασταλεί σε μεγάλο βαθμό.
Στην ουσία, είναι η κοινή μετάλλαξη μεταξύ Delta και BΑ.4/5 που έκανε τις BΑ.4/5 να μην ευνοούνται σε ένα τοπίο Δέλτα.
Αυτό μας αφήνει με τις BΑ.1 και BΑ.2 και όπως φαίνεται με βάση τους παραπάνω αντιγονικούς χάρτες, μπορούμε να υποθέσουμε ότι η BΑ.1 ήταν πιο αντιγονικά διαφορετική από τη BΑ.2, με αποτέλεσμα να κερδίσει στο τέλος ως η πρώτη υποπαραλλαγή της Omicron που αναδύθηκε.
Ο αγωγός του τοπίου ανοσίας
Όλα αυτά είναι ένα λειτουργικό μοντέλο και είναι ένα μοντέλο που βασίζεται σε πολύ χαλαρά δεδομένα με πολλές ελευθερίες που λαμβάνονται για να σχηματιστεί αυτή η υπόθεση. Ωστόσο, ελπίζω να προσφέρει κάποια άλλη εναλλακτική ως προς την τρέχουσα κατάσταση με το κύμα BΑ.4/5. Είναι σημαντικό να αναγνωρίσουμε ότι η εμφάνιση της Omicron δεν ήταν κάτι που είχε προβλεφθεί και χρειάζεται μια σωστή εξήγηση εάν θέλουμε να την εντάξουμε στα τρέχοντά μας μοντέλα εξέλιξης.
Αυτό περιλαμβάνει την ιδέα ότι όλες οι υποκατηγορίες της Omicron είναι πιθανό να κυκλοφορούσαν μαζί, με την καθεμία να περιμένει να ανοίξει μια θέση μέσα στο τοπίο της ανοσίας.
Σε έναν κόσμο στον οποίο η πλειονότητα της ανοσίας του πληθυσμού έχει διαμορφωθεί από τη Δέλτα ή τη Γουχάν, μπορούμε να περιμένουμε ότι ένα στέλεχος που φέρει αρκετές δεκάδες μεταλλάξεις είναι πιθανό να ξεφύγει από την προηγούμενη ανοσία.
Αυτό μας αφήνει με την οικογένεια των ιών Omicron, αλλά ακόμη και μέσα σε όλες αυτές τις παραλλαγές, η επιλεκτική πίεση μπορεί να εξαλείψει μια υποκατηγορία από το να αποκτήσει κυριαρχία πάνω σε μια άλλη.
Συνοπτικά, αναφέρω την ακόλουθη σειρά γεγονότων που οδηγούν στο κύμα BΑ.4/5:
Το τοπίο ανοσίας του κόσμου κυριαρχείται από την ανοσία Δέλτα και Γουχάν, είτε μέσω φυσικής μόλυνσης, είτε μέσω εμβολιασμού.
Η Omicron εμφανίζεται με την ικανότητα να ξεφεύγει από την προηγούμενη ανοσία, λόγω του υψηλού επιπέδου μεταλλάξεων.
Η Omicron δεν είναι μία παραλλαγή - οι BΑ.1, BΑ.2, BΑ.3, BΑ.4 και BΑ.5 είναι όλες πιθανό να εμφανίστηκαν περίπου την ίδια στιγμή και άρχισαν να κυκλοφορούν σε όλο τον κόσμο μαζί.
Από όλες τις πιθανές υποκατηγορίες, οι BΑ.4 και BΑ.5 είναι οι πιο αντιγονικά διαφορετικές και θα έπρεπε να είχαν ευνοηθεί για να αποκτήσουν κυριαρχία πρώτες. Ωστόσο, η προηγούμενη ανοσία από την Delta έναντι της μετάλλαξης L452R μπορεί να έχει προσδώσει διασταυρούμενη ανοσία που στόχευε αυτή την υποκατηγορία [11].
Αυτή η μετάλλαξη θεωρείται υπεύθυνη για τη στόχευση των πνευμόνων από τον ιό, τη δυνατότητα σύντηξης και τη μεγαλύτερη δέσμευση με τους υποδοχείς ACE-2 και επομένως η στόχευση αυτής της μετάλλαξης είναι πιθανό να ακρωτηριάσει τον ιό και να αποτρέψει την εξάπλωσή του. Το τοπίο ανοσίας που διαμορφώθηκε από τη Delta είναι πιθανό να είναι αφιλόξενο για τις BΑ.4/5 λόγω της κοινής μετάλλαξης και έτσι η επιλεκτική πίεση τις περιθωριοποίησε.
Η BΑ.1 είναι η επόμενη αντιγονικά απομακρυσμένη υποκατηγορία Omicron και κερδίζει κυριαρχία για να αντικαταστήσει τη Delta. Η BΑ.1 αποδεικνύεται ότι έχει υψηλό βαθμό ανοσολογικής διαφυγής (σκεφτείτε τα μονοκλωνικά όπως το Bamlanivimab, το Etesevimab και τα Regeneron [Casirivimab και Imdevimab] που σταμάτησαν να λειτουργούν).
Στο νέο τοπίο ανοσίας BΑ.1, η BΑ.2 αποκτά γρήγορα κυριαρχία λόγω μεταλλάξεων όπως οι μεταλλάξεις S371F, T376A, D405N και R408S που μπορεί να έχουν αφαιρέσει πολλά από τα διασταυρούμενα αντιδρώντα αντισώματα που παίζουν από την προηγούμενη ανοσία (σκεφτείτε το Sotrovimab, το οποίο αντιστάθηκε στη BΑ.1 αλλά όχι στη BΑ.2 και στόχευε έναν διατηρημένο επίτοπο της πρωτεΐνης ακίδας).
Καθώς το τοπίο της ανοσίας μετατοπίζεται γρήγορα προς την BΑ.2, οι υποκατηγορίες BΑ.4/5 μπορούν να επικρατήσουν, με αρκετή απόσταση που επιτρέπει στη μετάλλαξη L452R να γίνει ξανά αποτελεσματική, οδηγώντας σε μεγαλύτερη λοίμωξη των πνευμόνων, δυνατότητα σύντηξης και πιθανότητα πιο σοβαρής ασθένειας (σε σύγκριση με τις BΑ.1 και BΑ.2).
Επίσης, όπως σημείωσε ο Brian Mowrey μέσω αυτής της μελέτης των Kurhade, et. al. [12], η μετάλλαξη F486V μπορεί στην πραγματικότητα να οδηγήσει σε απώλεια εξουδετερωτικών αντισωμάτων. Έτσι, η μετάλλαξη μπορεί να μην είναι τόσο αθώα όσο παρατήρησα αρχικά, και πιθανότατα αφαίρεσε ό,τι ανοσία ήταν πιθανό να μείνει.
Και έτσι πάει η ιστορία - τουλάχιστον με βάση αυτή την υπόθεση. Πολλά ερωτήματα θα έμεναν αναπάντητα από αυτή την υπόθεση, όπως γιατί η ανοσία από τις προ-Omicron παραλλαγές μπορεί να μην έχει μεταφερθεί σε σημαντικό βαθμό. Ή γιατί η BΑ.1 ή η BΑ.2 ενδέχεται να μην παρέχουν ισχυρή ανοσία έναντι των BΑ.4/5.
Εν μέρει, πιστεύω ότι φταίει ο μοναδικός συνδυασμός μεταλλάξεων σε αυτές τις υποκατηγορίες της Omicron, καθώς και ο συγχρονισμός. Θυμηθείτε ότι μας πήρε πάνω από ενάμιση χρόνο για να φτάσουμε στη Δέλτα από τη Γουχάν, ωστόσο πήγαμε από την BΑ.1 → BΑ.4/5 σε λιγότερο από μισό χρόνο. Όλες οι παραλλαγές ήταν ήδη διαθέσιμες και μόλις άνοιξε μια θέση, ήρθε να τη συμπληρώσει η επόμενη Omicron. Είναι πιθανό αυτό το άλμα από κάθε υποκατηγορία Omicron να παίζει επίσης έναν παράγοντα στην ανοσολογική απόκριση που βλέπουμε και ας ελπίσουμε ότι θα έρθουν στο φως περισσότερα στοιχεία στο μέλλον.
Αλλά αυτό είναι το προκαταρκτικό μοντέλο εργασίας μου όπως έχει. Παρακαλώ ενημερώστε με τι πιστεύετε. Ας ελπίσουμε ότι αν βουτήξω περαιτέρω σε αυτό το θέμα, ίσως μπορέσω να το τεκμηριώσω/αποδείξω.
1 Omicron BA.1 and BA.2 are antigenically distinct SARS-CoV-2 variants
Anna Z. Mykytyn, Melanie Rissmann, Adinda Kok, Miruna E. Rosu, Debby Schipper, Tim I. Breugem, Petra B. van den Doel, Felicity Chandler, Theo Bestebroer, Maurice de Wit, Martin E. van Royen, Richard Molenkamp, Bas B. Oude Munnink, Rory D. de Vries, Corine GeurtsvanKessel, Derek J. Smith, Marion P. G. Koopmans, Barry Rockx, Mart M. Lamers, Ron Fouchier, Bart L. Haagmans
bioRxiv 2022.02.23.481644; doi: https://doi.org/10.1101/2022.02.23.481644
2 https://www.nicd.ac.za/omicron-lineages-ba-4-and-ba-5-faq/
3 Αν αναρωτιέστε γιατί δεν έχω συμπεριλάβει τη BΑ.3, είναι επειδή η BΑ.3 (προς το παρόν) φαίνεται να είναι ένα τίποτα προς το παρόν. Η BΑ.3 φαίνεται να είναι ένα από τα αδέρφια που έχουν προκύψει από έναν πρόγονο BΑ.0 μαζί με τις BΑ.1 και BΑ.2, αλλά σε αντίθεση με τα άλλα αδέρφια η BΑ.3 δεν έχει τις δικές της μοναδικές μεταλλάξεις, αλλά μοιράζεται μεταλλάξεις μεταξύ των ΒΑ.1 και ΒΑ.2.
Επομένως, θα μπορούσε να είναι πολύ πιθανό ότι οι λοιμώξεις με BΑ.1 και BΑ.2 θα μπορούσαν να είναι ταυτόσημες λοιμώξεις με τη BΑ.3 που δεν ανιχνεύτηκαν λόγω κοινών μεταλλάξεων, ή ίσως η BΑ.3 να μην μπορούσε να βρει μια αντιγονική θέση σε ένα τοπίο που ήταν ήδη συνηθισμένο σε μεταλλάξεις είτε BΑ.1, είτε BΑ.2.
Desingu, P.A., Nagarajan, K. and Dhama, K. (2022), Emergence of Omicron third lineage BA.3 and its importance. J Med Virol, 94: 1808-1810. https://doi.org/10.1002/jmv.27601
4 Δεν είμαι σίγουρος αν αυτός ο όρος είναι πραγματικά κωδικοποιημένος στην επιστημονική βιβλιογραφία, αλλά τον χρησιμοποιώ μάλλον χαλαρά για να περιγράψω τον γενικό τύπο ανοσίας που παρατηρείται σε έναν δεδομένο πληθυσμό.
5 Επειδή βασίζονται στη δέσμευση αντισωμάτων, οι αντιγονικοί χάρτες μπορεί να είναι πολύ προκατειλημμένοι από μεταλλάξεις που οδηγούν σε υψηλά επίπεδα απώλειας αντισωμάτων, έτσι ώστε μια μετάλλαξη που οδηγεί σε υψηλό βαθμό ανοσολογικής διαφυγής μπορεί να εμφανίζει μεγαλύτερη αντιγονική απόσταση από μια παραλλαγή που έχει 3 μεταλλάξεις, αλλά όχι την ίδια απώλεια αντισωμάτων.
6 Αν και πολλοί άνθρωποι είναι πιθανό να έχουν ανοσία στις άλλες παραλλαγές, αυτό το σχόλιο αφορά την παραλλαγή που κυκλοφορούσε εκείνη την εποχή και λαμβάνει επίσης υπόψη τον μαζικό εμβολιασμό κατά του στελέχους του ιού Wuhan.
7 Further antibody escape by Omicron BA.4 and BA.5 from vaccine and BA.1 serum
Aekkachai Tuekprakhon, Jiandong Huo, Rungtiwa Nutalai, Aiste Dijokaite-Guraliuc, Daming Zhou, Helen M. Ginn, Muneeswaran Selvaraj, Chang Liu, Alexander J. Mentzer, Piyada Supasa, Helen M.E. Duyvesteyn, Raksha Das, Donal Skelly, Thomas G. Ritter, Ali Amini, Sagida Bibi, Sandra Adele, Sile Ann Johnson, Bede Constantinides, Hermione Webster, Nigel Temperton, Paul Klenerman, Eleanor Barnes, Susanna J. Dunachie, Derrick Crook, Andrew J Pollard, Teresa Lambe, Philip Goulder, OPTIC consortium, ISARIC4C consortium, Elizabeth E. Fry, Juthathip Mongkolsapaya, Jingshan Ren, David I. Stuart, Gavin R Screaton
bioRxiv 2022.05.21.492554; doi: https://doi.org/10.1101/2022.05.21.492554
8 Αν και αυτή είναι μία μετάλλαξη, να θυμάστε ότι όλες οι μεταλλάξεις μπορεί να είναι κρίσιμες, αλλά ορισμένες μεταλλάξεις μπορεί να είναι πιο κρίσιμες από άλλες. Το Virus Farm μπορεί να είναι ένα ενδιαφέρον βιβλίο σε σχέση με τους ιούς.
9 Motozono C, Toyoda M, Zahradnik J, Saito A, Nasser H, Tan TS, Ngare I, Kimura I, Uriu K, Kosugi Y, Yue Y, Shimizu R, Ito J, Torii S, Yonekawa A, Shimono N, Nagasaki Y, Minami R, Toya T, Sekiya N, Fukuhara T, Matsuura Y, Schreiber G; Genotype to Phenotype Japan (G2P-Japan) Consortium, Ikeda T, Nakagawa S, Ueno T, Sato K. SARS-CoV-2 spike L452R variant evades cellular immunity and increases infectivity. Cell Host Microbe. 2021 Jul 14;29(7):1124-1136.e11. doi: 10.1016/j.chom.2021.06.006. Epub 2021 Jun 15. PMID: 34171266; PMCID: PMC8205251.
10 Zhang Y, Zhang T, Fang Y, Liu J, Ye Q, Ding L. SARS-CoV-2 spike L452R mutation increases Omicron variant fusogenicity and infectivity as well as host glycolysis. Signal Transduct Target Ther. 2022 Mar 9;7(1):76. doi: 10.1038/s41392-022-00941-z. PMID: 35264568; PMCID: PMC8905570.
11 Δεν σχημάτισα ακριβώς μια αναλογία εδώ, αλλά θεωρώ ότι η μετάλλαξη L452R μοιάζει με έναν κωμικό με τεράστια γροθιά. Ο κωμικός Delta έρχεται με ένα αστείο - το αστείο L452R - και γίνεται μεγάλη επιτυχία. Όλοι γελούν με το αστείο (τουλάχιστον όλοι όσοι το καταλαβαίνουν) και εξαπλώνεται σε όλο τον κόσμο. Στη συνέχεια, το δίδυμο κωμικών BΑ.4/5 έρχεται στη σκηνή της κωμωδίας, αλλά και οι δύο έχουν την ίδια σειρά L452R. Λοιπόν, δεν μπορούν να κάνουν αυτό το αστείο - όλοι όσοι γνωρίζουν το αστείο θα γελάσουν με τους BΑ.4/BΑ.5 εκτός σκηνής. Ποιος κωμικός θα ήθελε να πει το ίδιο αστείο αμέσως αφού ένας άλλος κωμικός το έκανε τη μεγαλύτερη επιτυχία παγκοσμίως; Όπως η Amy Schumer και μια ειδική προσφορά του Netflix, ίσως χρειαστεί να του αφήσετε χρόνο πριν ξαναχρησιμοποιήσετε ένα αστείο. Και έτσι οι BΑ.4/5 εξαφανίζονται από το κύκλωμα της τοπικής κωμωδίας, ενώ η BΑ.1 το κάνει μεγάλο. Ωστόσο, μετά από μερικούς γύρους BΑ.1 και BΑ.2, ήρθε η ώρα να επιστρέψουν οι BΑ.4/5. Σε αυτό το σημείο, ίσως αρκετοί άνθρωποι να έχουν ξεχάσει το αστείο ή ίσως να έχει αλλάξει αρκετά, ώστε όσοι το άκουσαν την πρώτη φορά να μην αναγνωρίσουν ότι είναι απλώς μια αναπαράσταση. Και έτσι συνεχίζει, με το αστείο να προσγειώνεται για άλλη μια φορά και να διαδίδεται παγκοσμίως για άλλη μια φορά.
Ο Brian Mowrey έχει κάνει ένα παρόμοιο σχόλιο παρομοιάζοντας όλες αυτές τις υποκατηγορίες με ταινίες και επανέκδοση σκηνοθετικών περικοπών, οπότε ζητώ συγγνώμη από τον Brian αν η αναλογία μου είναι πολύ κοντά στη δική του!
12 Kurhade, C., Zou, J., Xia, H., Liu, M., Yang, Q., Cutler, M., Cooper, D., Muik, A., Sahin, U., Jansen, K. U., Ren, P., Xie, X., Swanson, K. A., & Shi, P. Y. (2022). Neutralization of Omicron sublineages and Deltacron SARS-CoV-2 by 3 doses of BNT162b2 vaccine or BA.1 infection. Emerging microbes & infections, 1–18. Advance online publication. https://doi.org/10.1080/22221751.2022.2099305