Είναι τα εμβόλια mRNA για Covid ασφαλή;
του Martin Kulldorff
Μια νέα επιστημονική μελέτη με τίτλο “Σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάντα ειδικού ενδιαφέροντος μετά τον εμβολιασμό mRNA σε τυχαιοποιημένες δοκιμές” παρέχει τα καλύτερα στοιχεία μέχρι στιγμής σχετικά με την ασφάλεια των εμβολίων mRNA για Covid. Για τα περισσότερα εμβόλια κοινής χρήσης, τα οφέλη υπερτερούν κατά πολύ των κινδύνων, αλλά αυτό μπορεί να μην ισχύει για τα εμβόλια mRNA για την Covid, σύμφωνα με αυτή τη μελέτη του Joseph Fraiman και των συνεργατών του. Εξαρτάται από την ηλικία και το ιατρικό ιστορικό σας.
Η τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη κλινική δοκιμή είναι το χρυσό πρότυπο των επιστημονικών στοιχείων. Όταν οι ρυθμιστικές αρχές ενέκριναν τα εμβόλια mRNA Pfizer και Moderna για επείγουσα χρήση τον Δεκέμβριο του 2020, δύο τυχαιοποιημένες δοκιμές έδειξαν ότι τα εμβόλια μείωσαν τη συμπτωματική λοίμωξη Covid κατά πάνω από 90% κατά τους πρώτους μήνες μετά τη δεύτερη δόση.
Η Pfizer και η Moderna δεν σχεδίασαν τις δοκιμές για να αξιολογήσουν τη μακροπρόθεσμη αποτελεσματικότητα ή τα πιο σημαντικά αποτελέσματα της πρόληψης της νοσηλείας, του θανάτου ή της μετάδοσης.
Οι τυχαιοποιημένες δοκιμές συνέλεξαν δεδομένα ανεπιθύμητων ενεργειών, συμπεριλαμβανομένης της παρουσίας ήπιων συμπτωμάτων (όπως πυρετός) και πιο σοβαρών συμβάντων που απαιτούν νοσηλεία ή οδηγούν σε θάνατο. Τα περισσότερα εμβόλια προκαλούν ορισμένες ήπιες ανεπιθύμητες ενέργειες σε μερικούς ανθρώπους και υπήρξαν πολύ περισσότερες τέτοιες ανεπιθύμητες αντιδράσεις μετά τα εμβόλια mRNA σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.
Αυτό είναι ενοχλητικό, αλλά όχι τόσο σημαντικό ζήτημα. Ενδιαφερόμαστε για σοβαρά αποτελέσματα υγείας. Το βασικό ερώτημα είναι εάν η αποτελεσματικότητα του εμβολίου υπερτερεί των κινδύνων σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών.
Η μελέτη του Fraiman χρησιμοποιεί δεδομένα από τις ίδιες τυχαιοποιημένες δοκιμές που χρηματοδοτήθηκαν από την Pfizer και τη Moderna και παρουσιάστηκαν στον FDA για έγκριση εμβολίου, αλλά με δύο καινοτομίες που παρέχουν πρόσθετες πληροφορίες.
Πρώτον, η μελέτη συγκεντρώνει δεδομένα και από τα δύο εμβόλια mRNA για να αυξήσει το μέγεθος του δείγματος, γεγονός που μειώνει το μέγεθος των διαστημάτων εμπιστοσύνης και την αβεβαιότητα σχετικά με τις εκτιμώμενες βλάβες.
Δεύτερον, η μελέτη επικεντρώνεται μόνο στα σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάντα που ευλόγως οφείλονται στα εμβόλια. Σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάντα όπως τραύματα από πυροβολισμό, αυτοκτονία, δαγκώματα ζώων, κατάγματα ποδιών και τραυματισμός στην πλάτη είναι απίθανο να οφείλονται σε εμβόλιο και ο καρκίνος είναι απίθανο να οφείλεται σε εμβόλιο μέσα σε λίγους μήνες μετά τον εμβολιασμό. Με την αφαίρεση τέτοιου τυχαίου θορύβου, αυξάνεται η ικανότητα (στατιστική ισχύς) ανίχνευσης γνήσιων προβλημάτων. Εάν δεν υπάρχει υπερβολικός κίνδυνος, τα μικρότερα διαστήματα εμπιστοσύνης ενισχύουν την εμπιστοσύνη στην ασφάλεια των εμβολίων.
Η ταξινόμηση των ανεπιθύμητων ενεργειών στις δύο ομάδες δεν είναι μια ασήμαντη εργασία, αλλά οι Fraiman et al. κάνουν εξαιρετική δουλειά για να αποφύγουν την προκατάληψη. Βασίζονται στους προκαθορισμένους ορισμούς της Brighton Collaboration για ανεπιθύμητες ενέργειες ειδικού ενδιαφέροντος (AESI). Η “Συνεργασία του Μπράιτον”, η οποία ιδρύθηκε το 2000, έχει εμπειρία δύο δεκαετιών στη χρήση αυστηρής επιστήμης για τον καθορισμό κλινικών αποτελεσμάτων για μελέτες ασφάλειας εμβολίων.
Επιπλέον, ο Fraiman και οι συνεργάτες του “τύφλωσαν” τη διαδικασία κατά την οποία ταξινόμησαν τα κλινικά συμβάντα ως AESI. Οι κριτές δεν γνώριζαν εάν το άτομο είχε λάβει το εμβόλιο ή το εικονικό φάρμακο. Ως εκ τούτου, οποιαδήποτε κριτική για το λεγόμενο p-hacking είναι αδικαιολόγητη.
Λοιπόν, ποια είναι τα αποτελέσματα; Υπήρχαν 139 AESI μεταξύ των 33.986 ατόμων που εμβολιάστηκαν, ένα για κάθε 244 άτομα. Αυτό μπορεί να ακούγεται κακό, αλλά αυτοί οι αριθμοί δεν σημαίνουν τίποτα χωρίς σύγκριση με μια ομάδα ελέγχου. Υπήρχαν 97 AESI μεταξύ των 33.951 ατόμων που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Ο συνδυασμός αυτών των αριθμών συνεπάγεται 12.5 AESI που προκαλούνται από το εμβόλιο για κάθε 10.000 εμβολιαζόμενους ανθρώπους, με ένα διάστημα εμπιστοσύνης 95% από 2,1 έως 22,9 ανά 10.000 άτομα. Για να το εκφράσουμε διαφορετικά, υπάρχει ένα επιπλέον AESI για κάθε 800 άτομα που εμβολιάζονται (95% CI: 437-4762).
Αυτό είναι πολύ υψηλό για ένα εμβόλιο. Κανένα άλλο εμβόλιο στην αγορά δεν το πλησιάζει.
Οι αριθμοί για τα εμβόλια Pfizer και Moderna είναι 10 και 15 επιπλέον συμβάντα ανά 10.000 άτομα, αντίστοιχα, επομένως και τα δύο εμβόλια συνέβαλαν στο εύρημα. Οι αριθμοί είναι τόσο παρόμοιοι, που δεν μπορούμε να πούμε με σιγουριά ότι το ένα είναι πιο ασφαλές από το άλλο. Τα περισσότερα υπερβάλλοντα AESI ήταν διαταραχές πήξης του αίματος. Για το εμβόλιο Pfizer, υπήρξε επίσης πλεόνασμα καρδιαγγειακών AESI.
Ενώ αυτά τα αποτελέσματα ασφάλειας είναι ανησυχητικά, δεν πρέπει να ξεχνάμε την άλλη πλευρά της εξίσωσης. Δυστυχώς, η μελέτη δεν υπολογίζει σύνθετες εκτιμήσεις που περιελάμβαναν και τη μείωση των σοβαρών λοιμώξεων από την Covid, αλλά έχουμε τέτοιες εκτιμήσεις για τη θνησιμότητα.
Η Δρ. Christine Benn και οι συνεργάτες της υπολόγισαν μια συνδυασμένη εκτίμηση της επίδρασης του εμβολιασμού στη θνησιμότητα από όλες τις αιτίες χρησιμοποιώντας τα ίδια τυχαιοποιημένα δεδομένα δοκιμών με τους Fraiman et al. Δεν βρήκαν μείωση θνησιμότητας για τα εμβόλια mRNA (σχετικός κίνδυνος 1,03, 95% CI: 0,63-1,71).
Ένας σημαντικός περιορισμός των μελετών του Fraiman και της Benn είναι ότι δεν διακρίνουν τις ανεπιθύμητες ενέργειες ανά ηλικία, συννοσηρότητες ή ιατρικό ιστορικό. Δεν είναι δικό τους λάθος. Η Pfizer και η Moderna δεν έχουν δημοσιεύσει αυτές τις πληροφορίες, επομένως οι εξωτερικοί ερευνητές δεν έχουν πρόσβαση.
Γνωρίζουμε ότι τα οφέλη του εμβολίου δεν κατανέμονται εξίσου μεταξύ των ανθρώπων, καθώς η θνησιμότητα από την Covid είναι πάνω από χίλιες φορές υψηλότερη μεταξύ των ηλικιωμένων. Έτσι, οι υπολογισμοί κινδύνου-οφέλους πρέπει να γίνονται ξεχωριστά για διαφορετικές ομάδες: με και χωρίς προηγούμενη μόλυνση από τον κορωνοϊό, ανά ηλικία και για τις δύο πρώτες δόσεις έναντι των ενισχυτικών.
Τα άτομα που έχουν αναρρώσει από την Covid έχουν φυσική ανοσία που είναι ισχυρότερη από την ανοσία που προκαλείται από το εμβόλιο. Έτσι, το όφελος του εμβολιασμού είναι – στην καλύτερη περίπτωση – ελάχιστο. Εάν ο κίνδυνος ανεπιθύμητων ενεργειών είναι ίδιος με αυτόν των τυχαιοποιημένων δοκιμών, υπάρχει αρνητική διαφορά κινδύνου-οφέλους. Γιατί υποχρεώνουμε τα άτομα αυτής της ομάδας να εμβολιάζονται; Είναι τόσο ανήθικο, όσο και επιζήμιο για τη δημόσια υγεία.
Ενώ όλοι μπορούν να μολυνθούν, τα παιδιά έχουν μικρό κίνδυνο θνησιμότητας από την Covid. Υπάρχουν πολύ περιορισμένα δεδομένα ασφάλειας από τις δοκιμές σε παιδιά. Εάν ο κίνδυνος ανεπιθύμητων ενεργειών είναι ίδιος με τους ενήλικες, οι βλάβες υπερτερούν των κινδύνων. Τα παιδιά δεν πρέπει να λαμβάνουν αυτά τα εμβόλια.
Οι ηλικιωμένοι άνω των 70 ετών έχουν πολύ υψηλότερο κίνδυνο θνησιμότητας από την Covid από τον πληθυσμό στη μελέτη Fraiman. Εάν ο κίνδυνος ανεπιθύμητων ενεργειών τους είναι ο ίδιος, τότε τα οφέλη υπερτερούν των βλαβών. Ως εκ τούτου, οι ηλικιωμένοι που δεν είχαν ποτέ Covid και δεν έχουν ακόμη εμβολιαστεί μπορεί να ωφεληθούν από αυτά τα εμβόλια. Ωστόσο, δεν γνωρίζουμε αν είναι καλύτερα από τα εμβόλια Johnson & Johnson και Astra-Zeneca.
Δεν είναι σαφές από τα δεδομένα των κλινικών δοκιμών εάν τα οφέλη υπερτερούν των κινδύνων για τους ενήλικες σε ηλικία εργασίας που δεν έχουν εμβολιαστεί και δεν είχαν ήδη Covid. Αυτό ισχύει τόσο ιστορικά, για τις αρχικές παραλλαγές της Covid, όσο και επί του παρόντος για τις νεότερες.
Η μελέτη Fraiman αναλύει δεδομένα μετά την πρώτη και τη δεύτερη δόση. Τόσο οι κίνδυνοι, όσο και τα οφέλη μπορεί να διαφέρουν για τις αναμνηστικές δόσεις, αλλά καμία τυχαιοποιημένη δοκιμή δεν έχει αξιολογήσει σωστά την αντιστάθμιση.
Αυτά τα αποτελέσματα αφορούν μόνο τα εμβόλια mRNA Pfizer και Moderna. Οι Fraiman et al. δεν ανέλυσαν δεδομένα για τα εμβόλια φορέα αδενοϊού που διατίθενται στην αγορά από την Johnson & Johnson και την Astra-Zeneca. Οι Benn et al. διαπίστωσαν ότι μείωσαν τη θνησιμότητα από όλες τις αιτίες (RR=0,37, 95% CI:0,19-0,70), αλλά κανείς δεν έχει χρησιμοποιήσει δεδομένα δοκιμών για την ανάλυση των AESI για αυτά τα εμβόλια.
Ουσιαστικά, οι μελέτες Fraiman και Benn είχαν μια παρακολούθηση μόνο μερικών μηνών μετά τη δεύτερη δόση, επειδή η Pfizer και η Moderna, δυστυχώς, τερμάτισαν τις τυχαιοποιημένες δοκιμές τους λίγους μήνες μετά τη λήψη της άδειας χρήσης έκτακτης ανάγκης. Φυσικά, ένα πιο μακροπρόθεσμο όφελος μπορεί να προσφέρει τη βάση για την ανοχή αρνητικών ή ουδέτερων βραχυπρόθεσμων διαφορών κινδύνου-οφέλους. Ωστόσο, αυτό είναι απίθανο, καθώς γνωρίζουμε από μελέτες παρατήρησης ότι η αποτελεσματικότητα του εμβολίου mRNA επιδεινώνεται λίγους μήνες μετά τη δεύτερη δόση.
Μπορεί επίσης να υπάρχουν μακροχρόνιες ανεπιθύμητες ενέργειες στο εμβόλιο για τις οποίες δεν γνωρίζουμε ακόμη. Δεδομένου ότι οι τυχαιοποιημένες δοκιμές τελείωσαν νωρίς, πρέπει να εξετάσουμε δεδομένα παρατήρησης για να απαντήσουμε σε αυτήν την ερώτηση. Τα δημόσια διαθέσιμα δεδομένα από το Σύστημα Αναφοράς Ανεπιθύμητων Συμβάντων Εμβολίων είναι χαμηλής ποιότητας, με υποκαταγραφή ή και υπερβολική αναφορά. Τα καλύτερα δεδομένα παρατήρησης προέρχονται από το Σύστημα Δεδομένων Ασφάλειας Εμβολίου (VSD) των CDC και το Σύστημα Ασφάλειας Βιολογικών και Αποτελεσματικότητας του FDA (BEST), αλλά έχουν υπάρξει μόνο περιορισμένες αναφορές από αυτά τα συστήματα.
Ο Fraiman και οι συνεργάτες του έχουν παράγει τα καλύτερα στοιχεία μέχρι στιγμής σχετικά με τη συνολική ασφάλεια των εμβολίων mRNA. Τα αποτελέσματα είναι ανησυχητικά. Είναι ευθύνη των κατασκευαστών και του FDA να διασφαλίσουν ότι τα οφέλη υπερτερούν των βλαβών. Δεν έχουν καταφέρει να το κάνουν…