Η ιστορία των αντιιικών της γρίπης: Μέρος 1ο
Η ιστορία των αντιιικών της γρίπης: Μέρος 1ο
Θέτοντας το έδαφος για την πανδημία
*των Tom Jefferson και Carl Heneghan*
Ο πρώτος ιός της ανθρώπινης γρίπης απομονώθηκε το 1933 από τους Smith, Andrews και Laidlaw. Μέχρι τη δεκαετία του 1950, υπήρχε μεγάλο ενδιαφέρον για την ανάπτυξη αντιιικών φαρμάκων κατά της γρίπης, αλλά παρόλο που αρκετά θεωρήθηκαν πολλά υποσχόμενα, κανένα δεν τα κατάφερε πέρα από τα πρώτα πειράματα σε ανθρώπους ή ακόμη και σε μεγαλύτερες δοκιμές.
Τα αντιιικά φάρμακα της γρίπης έχουν σχεδιαστεί ειδικά για να παρεμβαίνουν στην ανάπτυξη και την αναπαραγωγή των ιών. Μερικές φορές οι αντιιικές τους ιδιότητες ανακαλύπτονται τυχαία. Τα πρώιμα αντιιικά αποτελέσματα ήταν αδύναμα και άλλες φορές οι βλάβες προκάλεσαν συμπτώματα γρίπης, τα ίδια τα συμπτώματα που χρησιμοποιήθηκαν για να καταπολεμήσουν.
Επιστρέψαμε στα αρχεία μας για να δούμε μια ανασκόπηση του Cochrane που κάναμε σχετικά με τον ρόλο των αντιιικών φαρμάκων για το κοινό κρυολόγημα, βασισμένη αποκλειστικά σε πρωτότυπα αρχεία της Μονάδας Κοινού Κρυολογήματος. Δυστυχώς, ωστόσο, αυτή η αναθεώρηση έπρεπε να αποσυρθεί το 2004 λόγω ενός συνηθισμένου περιστατικού στην ερευνητική μας σταδιοδρομία - δεν υπήρχαν κονδύλια για την επικαιροποίησή της.
Ποιος ήθελε να επενδύσει σε μια ανασκόπηση των ανόητων φαρμάκων;
Εξασφαλίσαμε την πρόσβαση στην αναθεώρηση που αποσύρθηκε και τη δημοσιεύσαμε νωρίς στην πανδημία, καθώς τα συμπεράσματά της έθεταν το ερώτημα γιατί ορισμένα πολλά υποσχόμενα μόρια αγνοήθηκαν στη φρενίτιδα της Covid για δοκιμή φαρμακευτικών. Για παράδειγμα, το αντιαιμοπεταλιακό φάρμακο διπυριδαμόλη έδειξε πολλά υποσχόμενο και ο μηχανισμός δράσης του μπορεί να δράσει στην ενδοθηλιακή (αγγειακή) βλάβη που προκαλείται από ορισμένους αναπνευστικούς ιούς, συμπεριλαμβανομένου του SARS-CoV-2 (βλ. Εγγραφή OSF No. 1 για το pdf της ανασκόπησης).
Μία από τις πρώτες κατηγορίες αντιιικών κατά της γρίπης, οι αναστολείς διαύλων ιόντων Μ2, περιελάμβανε την αμανταδίνη και τη ριμανταδίνη. Αυτές οι ενώσεις υποτίθεται ότι παρενέβησαν στη σύνθεση μολυσματικών ιών μέσα στα μολυσμένα κύτταρα και ήταν το θέμα μιας από τις πρώτες ανασκοπήσεις μας στο Cochrane από το 1998.
Η αμανταδίνη, ειδικότερα, έχει αντιπαρκινσονικές επιδράσεις και χρησιμοποιείται σε πολλές ενδείξεις εκτός ετικέτας για διάφορες άλλες χρήσεις. Δυστυχώς και τα δύο φάρμακα προκαλούν βλάβη στο κεντρικό νευρικό σύστημα, με ναυτία και ζάλη, ειδικά στην περίπτωση της αμανταδίνης. Θα έρθουμε σε αυτό το θέμα αργότερα στη σειρά.
Καταλήξαμε στο συμπέρασμα ότι τα στοιχεία που έδειχναν ότι οποιοδήποτε από τα φάρμακα παρεμβαίνει στη μετάδοση της γρίπης είναι αδύναμα.
Βρήκαμε ότι η αμανταδίνη απέτρεψε περισσότερες περιπτώσεις γρίπης σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο και μείωσε τη διάρκεια της νόσου κατά περίπου μία ημέρα. Αλήθεια - πού το έχουμε ξανακούσει αυτό; Ωστόσο, η ηλικία των δοκιμών σήμαινε ότι ήταν δύσκολο να καταλάβουμε τι σημαίνει “πρόληψη”. Θα μπορούσε να σημαίνει λιγότερες περιπτώσεις γρίπης ή ασθένειας παρόμοια με αυτή της γρίπης ή ηπιότερα συμπτώματα σε όσους λαμβάνουν το φάρμακο σε σύγκριση με όσους λαμβάνουν εικονικό φάρμακο.
Τα αποτελέσματα θα μπορούσαν να καθοριστούν κλινικά ή/και ορολογικά με αύξηση αντισωμάτων κατά της γρίπης. Σημειώστε ότι δεν υπήρχε PCR τότε και σπάνια επιχειρήθηκαν καλλιέργειες ιών. Μερικά από τα ευρήματα μας μπέρδεψαν. Για παράδειγμα, η αμανταδίνη βρέθηκε να είναι δραστική κατά της ασθένειας που μοιάζει με γρίπη, το οποίο είναι δύσκολο να το καταλάβεις εάν η ένωση - όπως ισχυρίζεται η ετικέτα των κατασκευαστών - είχε ειδική δράση κατά της γρίπης Α.
Και τα δύο φάρμακα υποτίθεται ότι δρουν μόνο κατά της γρίπης Α, όχι της γρίπης Β. Ωστόσο, περίπου το ένα τέταρτο των λοιμώξεων της γρίπης κατατάσσονται στη γρίπη Β. Επιπλέον, η έναρξη της αντίστασης είναι γρήγορη, περιορίζοντας περαιτέρω τη χρήση τους.
Επιπλοκές όπως νοσηλεία, πνευμονία και θάνατος δεν αναφέρθηκαν, πιθανώς επειδή αυτά τα συμβάντα ήταν σπάνια. Ωστόσο, πραγματοποιήθηκαν 11 δοκιμές κατά τη διάρκεια της πανδημίας της γρίπης το 1968 έως το 1969 - ακριβώς τη στιγμή που θα περίμενε κανείς ότι αυτές οι επιπλοκές θα εκτιναχθούν, έπεσαν.
Τότε, η ανασκόπηση ανέφερε τα εξής:
“Τα σημαντικά ελαττώματα στην αναφορά των δοκιμών ήταν:
Έλλειψη πληροφοριών σχετικά με την πληρότητα της παρακολούθησης. Σε πολλές δοκιμές, υπήρχε μεγάλη διαφορά μεταξύ του αριθμού που τυχαιοποιήθηκε και του αριθμού που συμμετείχε.
Έλλειψη λεπτομερούς περιγραφής των μεθόδων απόκρυψης της κατανομής, με πολλές δοκιμές να περιγράφουν απλώς μια “διπλά τυφλή” διαδικασία.
Συχνές ασυνέπειες στην αναφορά αριθμητών και παρονομαστών σε διάφορα σκέλη δοκιμών.
Στις δοκιμές θεραπείας, η χρήση μιας συγκλονιστικής ποικιλίας αποτελεσμάτων, όπως βαθμολογίες σοβαρότητας, από τα οποία κανένα δεν ήταν όμοιο”.
Αυτός είναι ο λόγος που εκείνη την εποχή, η ανασκόπηση κατέληξε στο συμπέρασμα ότι θα πρέπει να χρησιμοποιούνται μόνο σε περίπτωση έκτακτης ανάγκης, όταν όλα τα άλλα μέτρα αποτύχουν. Ωστόσο, βρήκαν παρ’ όλα αυτά τον δρόμο τους στα αποθέματα. Το 2005 το Ηνωμένο Βασίλειο είχε περίπου μισό εκατομμύριο θεραπείες φαρμάκων στα αποθέματά του.
Την ίδια χρονιά, ένα ξέσπασμα της “γρίπης των πτηνών” στο Βιετνάμ οδήγησε στη θανάτωση εκατομμυρίων πουλερικών. Είχε έρθει η ώρα για τους μεγάλους παίκτες να μπουν στη δράση. Αυτή τη φορά ήταν ο ΟΗΕ. το ερώτημα είναι γιατί ο ΟΗΕ; Πολλοί υποστηρίζουν ότι ο υπουργός Εξωτερικών των ΗΠΑ, Ντόναλντ Ράμσφελντ, ήταν βασικός παράγοντας. Ο άνθρωπος που έγινε διάσημος για τους “άγνωστους αγνώστους” ήταν λιγότερο γνωστός για τον κρίσιμο ρόλο του στη φαρμακοβιομηχανία των ΗΠΑ.
Ο Ράμσφελντ έγινε Πρόεδρος της Gilead Sciences το 1997 και βρισκόταν ακόμη σε αυτή τη θέση, όταν έγινε υπουργός Εξωτερικών το 2001. Το 2005, ο Ράμσφελντ κατείχε μετοχές της Gilead αξίας έως και 25 εκατομμυρίων δολαρίων. Η Gilead ήταν η εταιρεία που κατοχύρωσε με δίπλωμα ευρεσιτεχνίας το oseltamivir (αργότερα γνωστό ως Tamiflu) και πούλησε τα δικαιώματα άδειας χρήσης στην ελβετική εταιρεία Hoffman-La Roche το 1996.
Το 2005, σύμφωνα με πληροφορίες, ο Rumsfeld κέρδισε περισσότερα από 5 εκατομμύρια δολάρια από την πώληση μετοχών της εταιρείας. Δεν ήταν ο μόνος, ωστόσο: ο George Shultz, πρώην υπουργός Εξωτερικών, πούλησε μετοχές της Gilead αξίας άνω των 7 εκατομμυρίων δολαρίων την ίδια χρονιά. Ο Mike Leavitt επιτάχυνε την άνοδο στις αξίες των μετοχών. Ο κορυφαίος σύμβουλος υγείας του Προέδρου Μπους είπε ότι μια πανδημία ήταν προ των πυλών και θα μπορούσε να προκαλέσει σχεδόν δύο εκατομμύρια θανάτους στις ΗΠΑ.
Μέχρι τον Σεπτέμβριο, τα Ηνωμένα Έθνη “αποκάλυψαν ένα παγκόσμιο πρόγραμμα με τρεις άξονες για τον περιορισμό των δυνητικά θανατηφόρων επιπτώσεων του ιού της γρίπης”. Ο Δρ. Ντέιβιντ Ναμπάρο, ένας από τους βασικούς παράγοντες στην αύξηση του φόβου -κάποιος που θα συναντήσουμε επανειλημμένα σε αυτή την ιστορία που εκτυλίσσεται- είπε στη συνέντευξη Τύπου:
“Είμαι βέβαιος ότι κάποια στιγμή θα υπάρξει και άλλη πανδημία γρίπης".
(…)
Δεν είμαι σίγουρος αν το “σχεδόν βέβαιο” είναι η εντύπωση που θα ήθελα να σας είχα μεταφέρει, αλλά φαίνεται πολύ πιθανό και θα ήταν εξαιρετικά λάθος για μένα ως άτομο δημόσιας υγείας να αγνοήσω αυτήν την απειλή”.
Ξαφνικά, οι τίτλοι έγιναν "Πανδημία γρίπης των πτηνών", που θα μπορούσε να σκοτώσει 150 εκατομμύρια. Αυτή η δήλωση καθόρισε τον οδικό χάρτη για τη μελλοντική στρατηγική ετοιμότητας για την πανδημία. Ρίξτε λίγους μοντελιστές, όπως ο Νιλ Φέργκιουσον, ο οποίος θα προσέθετε εύκολα στον τρομακτικό αριθμό των θανάτων - είπε στον Guardian ότι “200 εκατομμύρια άνθρωποι πιθανότατα” θα μπορούσαν να πεθάνουν. Τώρα λοιπόν έχετε όλα όσα χρειάζεστε για να δημιουργήσετε την επαναλαμβανόμενη ανάγκη να είστε προετοιμασμένοι.
Το 2007, ο Tom έγραψε στο BMJ ότι
“ενώ η αμανταδίνη καταστέλλει τα συμπτώματα αλλά όχι μια μόλυνση, δεν προλαμβάνει, ούτε καν μειώνει τον κίνδυνο επικοινωνίας της γρίπης, προκαλεί απαράδεκτες βλάβες, η αντίσταση σε αυτήν είναι ευρέως διαδεδομένη και προκαλείται γρήγορα: είναι πολύ επικίνδυνο φάρμακο, ειδικά σε μια πανδημία”.
Το μήνυμα διήλθε στην κυβέρνηση του Ηνωμένου Βασιλείου. Σε μια συζήτηση για τα κοινά το 2008, ο τότε Υπουργός Δημόσιας Υγείας του Ηνωμένου Βασιλείου, Dawn Primarolo, απάντησε:
“Η πιθανή ανάπτυξη αντοχής στα αντιιικά πρέπει επίσης να ληφθεί υπόψη. Είναι γνωστό ότι η ανθεκτικότητα στην αμανταδίνη αναπτύσσεται γρήγορα, καθιστώντας την ακατάλληλη για αποθήκευση. Αυτήν τη στιγμή εξετάζουμε το ενδεχόμενο να δημιουργήσουμε ένα δεύτερο αναστολέα νευραμινιδάσης”.
Η συζήτηση θέσπισε επίσης ορισμένους βασικούς κανόνες για τη συγκέντρωση αποθεμάτων:
“Καταρχήν, η θεραπεία με αντιιικά φάρμακα θα είναι διαθέσιμη για όλους τους συμπτωματικούς ασθενείς από την έναρξη μιας πανδημίας. Εάν το ποσοστό κλινικών προσβολών υπερβαίνει την ποσότητα των αντιιικών που έχουν συσσωρευτεί, η πρόσβαση στα αντίμετρα θα βασίζεται στην ανάγκη: μείωση των σοβαρών ασθενειών και θανάτων και μείωση της μετάδοσης και της εξάπλωσης”.
Τα στοιχεία για τη δημιουργία ενός επιχειρηματικού μοντέλου της γρίπης συνδυάζονταν: μοντέλα και σενάρια χειρότερης περίπτωσης, ανάγκη για αποθέματα προληπτικών θεραπειών και δημοσίευση το 2008 του Εθνικού Μητρώου Κινδύνων. Σε καταστάσεις έκτακτης ανάγκης, η πανδημική γρίπη γίνεται κίνδυνος υψηλών συνεπειών για το Ηνωμένο Βασίλειο.
Στις αρχές της δεκαετίας του 1990 και τα δύο φάρμακα ήταν τα μόνα εγκεκριμένα φάρμακα κατά της γρίπης. Ωστόσο, όταν ξεκίνησε η δεκαετία, άρχισε να αναπτύσσεται μια νεότερη κατηγορία φαρμάκων κατά της γρίπης: οι αναστολείς νευραμινιδάσης.
Το 2005, η κυβέρνηση του Ηνωμένου Βασιλείου δημιούργησε ένα από τα μεγαλύτερα αποθέματα αντιιικών φαρμάκων στον κόσμο - ξεπερνώντας ακόμη και τις ΗΠΑ - όπως θα δούμε, θεώρησαν ότι το αντιιικό φάρμακο oseltamivir - Tamiflu - ήταν η “πρώτη γραμμή άμυνας” κατά της πανδημικής γρίπης.
Όλα ήταν στη θέση τους για να αντιμετωπιστεί μια πανδημία γρίπης - το μόνο που χρειαζόταν τώρα ήταν μια έκτακτη ανάγκη…
