Η ιστορία των αντιιικών της γρίπης: Μέρος 13ο
Η ιστορία των αντιιικών της γρίπης: Μέρος 13ο
Αναξιοπιστία...
*των Tom Jefferson και Carl Heneghan*
Όταν ξεκινήσαμε την ενημέρωση της ανασκόπησης του 2009, λάβαμε ένα σχόλιο από έναν Ιάπωνα παιδίατρο, τον Keiji Hayashi. Τόνισε ότι τα δεδομένα σε μια μετα-ανάλυση που χρηματοδοτήθηκε από τη Roche και δημοσιεύτηκε από τον Kaiser και τους συνεργάτες του σε ένα έγκριτο περιοδικό, προέρχονται από δέκα ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο δοκιμές σε διάφορους πληθυσμούς. Αλλά μόνο δύο είχαν δημοσιευθεί. Οι υπόλοιπες οκτώ (συμπεριλαμβανομένης αυτής που έμοιαζε με τη μεγαλύτερη δοκιμή που έγινε ποτέ – την M76001) παρέμειναν κρυφές.
Ο Hayashi μας ανάγκασε να κάνουμε κάτι για αυτό. Ζητήσαμε λοιπόν από τον Κάιζερ, έναν από τους συν-συγγραφείς του και τους πρώτους συγγραφείς των δύο δημοσιευμένων δοκιμών, τα “ακατέργαστα” δεδομένα από τις εργασίες τους. Κανένας δεν είχε πρόσβαση στο σύνολο των δεδομένων. Μας παρέπεμψαν πίσω στη Roche. Η κατάσταση επιδεινώθηκε όταν η έρευνα των BMJ/C4 αποκάλυψε αποδεικτικά στοιχεία γραφής φαντασμάτων και πιθανώς φιλοξενίας.
Τα αποτελέσματα της M76001, της μεγαλύτερης ποτέ δοκιμής του Tamiflu, είχαν παρουσιαστεί εν συντομία ως περίληψη σε ένα συνέδριο στη Νέα Ορλεάνη το 2000. Φυσικά, αναφέρθηκε πολλάκις, αλλά όταν τα μέσα ενημέρωσης ρώτησαν τον πρώτο συγγραφέα (Treanor) από πού ήρθαν τα αφηρημένα δεδομένα, απάντησε ότι ήταν σχεδόν σίγουρος ότι δεν είχε ποτέ εμπλακεί σε αυτή τη μελέτη.
Όλα αυτά δεν θα είχαν μεγάλη σημασία, αν δεν υπήρχε το γεγονός ότι η ανασκόπηση της Cochrane του 2006 κατέληγε στο συμπέρασμα ότι το oseltamivir δρα στις επιπλοκές της γρίπης. Εξαιρώντας τα μη δημοσιευμένα δεδομένα, ωστόσο, αλλάξαμε τα συμπεράσματά μας σε "καμία ένδειξη επίδρασης", παρέχοντας σαφή απόδειξη της μεροληψίας δημοσίευσης.
Η προκατάληψη της δημοσίευσης αποτελείται από δύο στοιχεία. Το πρώτο είναι φυσικά η μη δημοσίευση μέρους της αποδεικτικής βάσης για οποιονδήποτε λόγο. Αυτό είναι ιδιαίτερα προβληματικό, εάν τα στοιχεία προέρχονται από τυχαιοποιημένες δοκιμές. Όχι μόνο επειδή είναι ο πιο κατάλληλος σχεδιασμός μελέτης για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας, αλλά κυρίως επειδή για να δικαιολογήσετε μια δοκιμή αρχικά, χρειάζεστε μια υγιή δόση αβεβαιότητας σχετικά με τα αποτελέσματα της παρέμβασης που δοκιμάζετε (η λεγόμενη ισορροπία).
Αυτό, με τη σειρά του, συνεπάγεται την έκθεση του μισού πληθυσμού της δοκιμής σε μια αβέβαιη ενεργή θεραπεία και την άρνηση του άλλου μισού της προστασίας, δίνοντάς του ένα εικονικό φάρμακο. Αυτοί οι συμμετέχοντες συνεχίζουν να εκτίθενται στο ίδιο επίπεδο απειλής (σε αυτήν την περίπτωση, γρίπη) με εκείνους που λαμβάνουν την ενεργό θεραπεία, η οποία θα ήταν διαθέσιμη σε αυτούς αλλά για το παιχνίδι της τύχης (τυχαιοποίηση). Κατά μία έννοια, οι συμμετέχοντες προσφέρουν μια υπηρεσία στην ανθρωπότητα, εισέρχονται σε μια δυνητικά επικίνδυνη κατάσταση για χάρη μιας απάντησης σχετικά με το προφίλ τοξικότητας και αποτελεσματικότητας της νέας θεραπείας.
Η απόκρυψη των αποτελεσμάτων των δοκιμών που πραγματοποιήθηκαν σε αυτές τις περιπτώσεις και, σε ορισμένες περιπτώσεις, η αρχειοθέτησή τους με τέτοιο τρόπο ώστε να έρχονται στο φως μόνο μετά από παρατεταμένη και λεπτομερή έρευνα είναι ανήθικο.
Οι φαρμακευτικές πιστεύουν ότι τα δεδομένα τους ανήκουν. Το δίπλωμα ευρεσιτεχνίας του φαρμάκου σίγουρα ισχύει, αλλά οι ανθρώπινες ζωές και οι πράξεις ανήκουν σε κάποιον; Κυρίως, οι συμμετέχοντες στις δοκιμές που δεν δημοσιεύτηκαν ποτέ, έχουν ενημερωθεί ότι τα αποτελέσματα των προσπαθειών τους έχουν ταφεί και ότι οι περισσότεροι γιατροί που συνταγογραφούν τα φάρμακα δεν γνωρίζουν καν την ύπαρξή τους;
Το δεύτερο σημείο σχετικά με την προκατάληψη της δημοσίευσης είναι ο αντίκτυπος (όποια και αν είναι η κατεύθυνση) της συμπερίληψης ή εξαίρεσης των αόρατων αποδεικτικών στοιχείων από την ορατή βάση αποδεικτικών στοιχείων (ή το αντίστροφο).
Ας το σκεφτούμε με όρους του παγόβουνου που βύθισε τον Τιτανικό. Εάν ένα μικρό βυθισμένο τμήμα ταίριαζε με το ορατό άκρο, τότε η μακροχρόνια ζημιά θα ήταν απίθανη - η ιστορία των γεγονότων από τη μοιραία ημέρα θα φαινόταν πολύ διαφορετική. Αλλά αν το βυθισμένο τμήμα είναι μεγάλο και προεξέχει κάτω από την ίσαλο γραμμή, τότε το καλό πλοίο του Capt Smith θα έσκιζε τα έντερά του στον οδοντωτό αόρατο πάγο και τελικά θα βυθιζόταν.
Νιώσαμε σαν ανόητοι, που ήμασταν τόσο επιφανειακοί για να συμπεριλάβουμε ανεξερεύνητο υλικό - την ορατή κορυφή του παγόβουνου - στην ανασκόπηση (που δημοσιεύτηκε επίσης στο Lancet).
Το αστείο ήταν ότι κάποιος κόσμος είχε γράψει στο Lancet, παραπονούμενος ότι η αναθεώρησή μας ήταν πολύ αυστηρή και μειωτική για τις επιπτώσεις των NI.
“Στη συστηματική τους ανασκόπηση της χρήσης αντιικών για τον έλεγχο της εποχικής και πανδημικής γρίπης, ο T. Jefferson και οι συνεργάτες του καταλήγουν στο συμπέρασμα ότι οι αναστολείς νευραμινιδάσης δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται στον έλεγχο της εποχικής γρίπης και θα πρέπει να χρησιμοποιούνται μόνο σε σοβαρή επιδημία ή πανδημία, παράλληλα με άλλα μέτρα δημόσιας υγείας. Κατά τη γνώμη μου, το άρθρο δίνει μια υπερβολικά αρνητική άποψη για τη χρήση αντιιικών φαρμακευτικών προϊόντων για την προφύλαξη από την γρίπη, τόσο την εποχική, όσο και την πανδημική”.
Η ανασκόπησή μας ήταν πιθανώς μια δωρεάν έγκριση του προϊόντος, με βάση μη επαληθεύσιμα δεδομένα. Αλλά ο Κάιζερ και όλες οι άλλες δημοσιεύσεις (συμπεριλαμβανομένης της δικής μας) είχαν υποβληθεί σε αξιολόγηση από ομοτίμους και είχαν δημοσιευτεί σε διάσημα περιοδικά. Λοιπόν, τι λέει αυτό για τους μηχανισμούς διασφάλισης ποιότητας της επιστήμης; Θα επιστρέψουμε στον ρόλο των ιατρικών περιοδικών, αλλά προς το παρόν, ας φανταστούμε ότι η επιστήμη υποτίθεται ότι βασίζεται στην εμπιστοσύνη. Τα λάθη είναι εντάξει αν γίνονται με καλή πίστη. Τι θα γινόταν όμως αν - παραφράζοντας τον πρώην συντάκτη του BMJ Richard Smith - είμαστε όλοι ηθοποιοί σε ένα τεράστιο παζλ μάρκετινγκ, του οποίου βλέπουμε μόνο ένα ή δύο κομμάτια τη φορά; Τι θα γινόταν αν σας λέγαμε ότι η μετα-ανάλυση του Kaiser δεν ήταν η πρώτη του είδους της, αλλά υπήρχε ένα ισοδύναμο ζαναμιβίρης του 1999, το οποίο εξαιρέσαμε από την αναθεώρησή μας “επειδή δεν ανέφερε αρχικά δεδομένα”;
Κατά την ενημέρωση της ανασκόπησής μας το 2006, παραπλανηθήκαμε να συμπεριλάβουμε μια εργασία, που πιθανότατα γράφτηκε καλόπιστα από τον πρώτο της συγγραφέα. Επιπλέον, η εργασία είχε υποβληθεί σε αξιολόγηση από ομοτίμους και έγινε αποδεκτή από έμπειρους συντάκτες περιοδικών, από ένα από τα σημαντικότερα περιοδικά που περιλάμβανε το μέρος για το οποίο υπάρχουν τα περισσότερα εμπειρικά στοιχεία αποτελεσμάτων: διόρθωση και επαγγελματική επιμέλεια. Και όμως το έγγραφο και το περιεχόμενο της μετα-ανάλυσής του βασίστηκαν ανοιχτά σε ένα μείγμα δημοσιευμένων και ως επί το πλείστον αδημοσίευτων δεδομένων, από αυτά που σαφώς περιγράφονταν ως τυχαιοποιημένες δοκιμές. Αυτό θα έπρεπε να είχε σημάνει συναγερμός παντού, αλλά δεν έγινε.
Το τρίτο και νεότερο φάρμακο της τριάδας των NI, το Peramivir, εγκρίθηκε στην Ιαπωνία (έχοντας ήδη επιτύχει προσωρινή εγγραφή έκτακτης ανάγκης από τον FDA κατά τη διάρκεια της “πανδημίας” γρίπης 2009-2010). Η ιαπωνική εγγραφή έγινε με βάση την τεκμηρίωση (της οποίας είχαμε αντίγραφα) από τους κατασκευαστές της BioCryst Ltd, όχι με βάση δημοσιεύσεις. Κατά την ανασκόπηση του 2006, δεν υπήρχαν ορατές δημοσιευμένες δοκιμές του Peramivir στη φυσικά εμφανιζόμενη γρίπη, αν και τέσσερις είχαν ολοκληρωθεί, δύο από τις οποίες αρκετό καιρό πριν.
Αυτή η απλή παρατήρηση οδηγεί στο συμπέρασμα ότι η δημοσίευση των αποτελεσμάτων της μελέτης δεν έχει καμία σχέση με την εγγραφή. Αντίθετα, με βάση την ιστορία του oseltamivir, η μόνη προφανής χρήση για δημοσίευση ήταν το μάρκετινγκ, καθιστώντας τα περιοδικά, όπως τα αποκαλούσε ο Richard Smith, μια επέκταση του κλάδου μάρκετινγκ της φαρμακευτικής εταιρείας.
Όλα είναι καλά αν ο Δρ. Busybody γνωρίζει ότι αναζητώντας μια δοκιμή φαρμάκων ή διαβάζοντας την ανασκόπησή μας το 2006, διαβάζουν ένα κομμάτι επηρεασμένοι σε μεγάλο βαθμό από αυτές τις δυνάμεις. Αλλά ο Δρ. Busybody γνώριζε και δεν γνωρίζει τις σκοτεινές δυνάμεις της παραμόρφωσης των αποδεικτικών στοιχείων.
Η προκατάληψη της δημοσίευσης είναι ένα τεράστιο υποτιμημένο πρόβλημα στην ιατρική. Στην ομιλία του στο Ted, "Πού είναι το υπόλοιπο παγόβουνο δεδομένων;" Ο Ben Goldacre υπογραμμίζει τη δουλειά μας στο Tamiflu και δείχνει ότι η μεροληψία στη δημοσίευση είναι ένας καρκίνος που τρώει στην καρδιά της ιατρικής που βασίζεται σε στοιχεία. Περίπου τα μισά αποτελέσματα όλων των κλινικών δοκιμών παραμένουν κρυφά και οι δοκιμές με αρνητικά αποτελέσματα είναι διπλάσιες πιθανότητες να παραμείνουν αδημοσίευτες. Κατά συνέπεια, εκατομμύρια ασθενείς που συμμετέχουν σε δοκιμές μένουν αχρησιμοποίητοι και η εθελοντική συνεισφορά τους πάει χαμένη.
Για να αλλάξουμε την αντίληψη και, κυρίως, την “αγορά” της γνώσης για την υγεία, πρέπει να αλλάξουμε τον τρόπο αναγνώρισης, αξιολόγησης και σύνθεσης των πληροφοριών και να θεωρήσουμε οτιδήποτε δημοσιεύεται σε περιοδικά (ειδικά τα μεγάλα περιοδικά) ως μάρκετινγκ, εκτός εάν αποδεικνύεται το αντίθετο.
Γι' αυτό θέλαμε να ξεκινήσουμε από αδημοσίευτο υλικό και να το πλέξουμε μαζί, για να δούμε τι μας έλεγαν οι πληροφορίες κάτω από την ίσαλο γραμμή. Οι παραδοσιακές αναζητήσεις της βιβλιογραφίας φάνηκαν εντελώς άσκοπες, αλλά ορισμένοι από τους συναδέλφους μας ήθελαν να τις χρησιμοποιήσουν για να δουν αν δημοσιεύτηκε κάτι νέο ή να εντοπίσουν μια άγνωστη μέχρι τώρα μη χορηγούμενη από τις φαρμακευτικές δοκιμή.
Έπρεπε να παραχωρήσουμε αυτό το έδαφος, γιατί ήμασταν σε δημοκρατία. Αλλά δεν θέλαμε να μας δουν να κρεμάμε την πινακίδα “δουλειά όπως συνήθως” στην πόρτα της έρευνάς μας. Δεν ήταν η ίδια δουλειά. Άλλαξε αμετάκλητα όταν συνειδητοποιήσαμε ότι η δημοσίευση του Kaiser μας είχε εξαπατήσει.
Λοιπόν, πού αφήνει αυτό τα ιατρικά περιοδικά και την εγγραφή δοκιμών και τι αντίκτυπο έχει αυτό σε μελλοντικές ανασκοπήσεις; Μην λυπάστε πολύ τα ιατρικά περιοδικά (ειδικά τα μεγάλα), καθώς τα τρέχοντα επιχειρηματικά τους μοντέλα είναι μέρος του προβλήματος, σίγουρα όχι μέρος της λύσης.
Υπάρχουν αυξανόμενες ενδείξεις ότι η αναζήτηση ολοένα αυξανόμενων κερδών, ακόμη και για να επανέλθουν στις ολοένα και πιο εξελιγμένες δραστηριότητές τους, ωθεί τα περιοδικά πιο κοντά στη φαρμακοβιομηχανία. Αν και είναι μυστικό που φυλάσσεται στενά, τα έσοδα από διαφημίσεις και επανεκδόσεις είναι πολύ σημαντικά γι' αυτούς. Έχουμε μια ανατύπωση σε ακριβό πρωτότυπο χαρτί και ένα εξώφυλλο αναπαραγωγής ενός διάσημου περιοδικού μεταφρασμένο στα πορτογαλικά. Η επανέκδοση είναι μια “κομβική” δοκιμή κάποιου φαρμάκου ή άλλου. Η πορτογαλική μετάφραση, αναπαραγωγή και παραγγελία εκατοντάδων χιλιάδων αντιγράφων με λογική τιμή, αντιπροσωπεύουν μια βασική πηγή μετρητών για κάθε περιοδικό. Είναι απαραίτητα εργαλεία μάρκετινγκ για τις φαρμακευτικές. Αυτό συνέβη με την μελέτη του Kaiser;
Σε ένα άρθρο του BMJ το 2011 σχετικά με το εάν τα περιοδικά πρέπει να πωλούν ανατυπώσεις; Ο Τομ απάντησε: Όχι.
“Ο Drazen, αρχισυντάκτης του υψηλού αντίκτυπου New England Journal of Medicine, επιβεβαιώνει την αυξανόμενη εξάρτηση από τα έσοδα από επανέκδοση. Μιλώντας στη συνάντηση του 2008 της Ιατρικής Εταιρείας της Μασαχουσέτης (η οποία εκδίδει το περιοδικό), ο Drazen είπε: “Τα αποτελέσματα στη διαφήμιση προσλήψεων και τις μαζικές ανατυπώσεις ήταν εξαιρετικά φέτος. Έκαναν πολύ δρόμο για να αντισταθμίσουν τη μείωση των εσόδων, που βασίζονται σε έντυπα που αντιμετωπίζουν όλοι οι εκδότες”. Γνωρίζουμε ότι ορισμένα μεγάλα περιοδικά αντλούν έως και το 40% των εσόδων τους από την επιχείρηση ανατύπωσης”.
Jefferson T. BMJ 2011; 343 doi.org/10.1136/bmj.d6448
Η εγγραφή των δοκιμώνείναι μια εξαιρετική αρχή για την επίλυση του προβλήματος και την οποία πρέπει όλοι να εγκρίνουμε και να υποστηρίξουμε. Αλλά ένας πρόσφατος έλεγχος του clinicaltrials.gov έδειξε ότι πάσχει από τα ίδια ζητήματα της βάσης αποδεικτικών στοιχείων των NI μας, ως επί το πλείστον αδημοσίευτα. Τα μητρώα φέρνουν στο φως αυτά τα γεγονότα, αλλά δεν επιλύουν τα προβλήματα.
Πιστεύουμε ότι όλες οι μορφές σύνθεσης έρευνας, συμπεριλαμβανομένων των Αξιολογήσεων Τεχνολογίας Υγείας που ενημερώνουν τις εθνικές πολιτικές υγείας, θα πρέπει να προχωρήσουν μόνο με βάση όλα τα στοιχεία, δημοσιευμένα και αδημοσίευτα – δηλαδή οι ερευνητές θα πρέπει να έχουν πρόσβαση για να εξετάσουν όλα τα δεδομένα, όχι ένα υποσύνολο.
Μέχρι να επιτευχθεί αυτό, όλες οι αναθεωρήσεις θα πρέπει να περιλαμβάνουν μια εκτίμηση του αόρατου τμήματος του παγόβουνου και μια προειδοποίηση (λίγο σαν πακέτα τσιγάρων) για τους κινδύνους από τη χρήση μεροληπτικών δεδομένων, αξιολόγηση της μεροληψίας και των προσπαθειών για την ποσοτικοποίησή της και την ελαχιστοποίηση της επίδρασής της. Ίσως οι μελέτες θα πρέπει να βαθμολογηθούν σε κλίμακα ορατότητας παγόβουνου, με εκείνα με την υψηλότερη ορατότητα (δηλαδή το πλήρες δοκιμαστικό πρόγραμμα) να είναι τα πιο αξιόπιστα. Αυτό θα πρέπει να επιβραδύνει, μεταξύ άλλων, την βιομηχανία της EBM, η οποία είναι απασχολημένη με την παραγωγή ανασκοπήσεων και διδασκαλιών που βασίζονται σε ολισθηρούς τόπους.
Τα προβλήματα με την προκατάληψη της δημοσίευσης είναι καλά τεκμηριωμένα και παραμένει ένας από τους λόγους για τους οποίους τα αποτελέσματα των κλινικών δοκιμών αποτυγχάνουν να μεταφραστούν σε οφέλη για τον ασθενή. Και γιατί θα αποφεύγαμε πια να πέσουμε στην παγίδα της εμπιστοσύνης των δημοσιεύσεων σε περιοδικά…
