Η ιστορία των αντιιικών της γρίπης: Μέρος 2ο
Η ιστορία των αντιιικών της γρίπης: Μέρος 2ο
Η εμφάνιση του Tamiflu
*των Tom Jefferson και Carl Heneghan*
Μέρος 1ο:
Ο πρώτος αναστολέας νευραμινιδάσης (NI) που έλαβε άδεια από τον κατασκευαστή του Glaxo Wellcome και SmithKline Beecham (που συνέχισε να σχηματίσει την GSK) το 1999 ήταν η ζαναμιβίρη (Relenza), μια εισπνεόμενη σκόνη. Αυτό ακολούθησε στενά το oseltamivir (με δίπλωμα ευρεσιτεχνίας από την Gilead Science και διατέθηκε στην αγορά από τη Roche) στα τέλη του 1999: μια κάψουλα για από του στόματος κατανάλωση, συνήθως τρεις φορές την ημέρα.
Αρκετοί άλλοι NI είναι τώρα διαθέσιμοι, αλλά δεν έχουν ακόμη καταφέρει να επιτύχουν τη φήμη και τα κέρδη του oseltamivir με τη χαρακτηριστική εμπορική ονομασία Tamiflu. Η κυκλοφορία του Tamiflu συνοδεύτηκε από μια επιθετική εκστρατεία μάρκετινγκ, που έπρεπε να αλλάξει τον τρόπο που κατανοούσαμε και αντιδρούσαμε στη “γρίπη”.
Ένα από τα προβλήματα ήταν ότι οι περισσότεροι άνθρωποι δεν ζήτησαν θεραπεία. Εάν το έκαναν, μπορεί να λάβουν συμβουλές, να τους πρότειναν θεραπείες χωρίς ιατρική συνταγή και μερικές φορές ένα αντιβιοτικό (το οποίο ήταν φθηνό και άμεσα διαθέσιμο) για τη θεραπεία των επιπλοκών. Αλλά αυτό έπρεπε να αλλάξει. Όπως θα δούμε, ο κατασκευαστής έπρεπε να πείσει το κοινό να αλλάξει ριζικά τη συμπεριφορά του. Πρώτα, έπρεπε να απευθυνθείτε στους γιατρούς σας όταν είχατε τη “γρίπη”.
Ο μηχανισμός δράσης του NI που προτάθηκε από τους κατασκευαστές ήταν παρόμοιος με αυτόν της Amantadine. Ωστόσο, δεν εμπόδισαν τη μόλυνση των κυττάρων. Αντίθετα, παρενέβησαν στην απελευθέρωση μολυσματικών σωματιδίων ιού από τα μολυσμένα κύτταρα, μειώνοντας έτσι τον αριθμό των σωματιδίων του ιού που θα μπορούσαν να μεταδοθούν, περιορίζοντας τη δυνατότητα πρόκλησης ασθένειας σε όλο το σώμα.
Σύμφωνα με τους κατασκευαστές, οι NI θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν για την προφύλαξη από τη γρίπη μετά την έκθεση. Αυτό σημαίνει ότι παίρνετε φάρμακο όταν δεν έχετε συμπτώματα, για την πρόληψη της μόλυνσης, μετά από πιθανή έκθεση στη γρίπη. Ισχυρίστηκαν επίσης ότι θα μπορούσε να αντιμετωπίσει ορισμένες επιπλοκές, δηλαδή βρογχίτιδα, μέση ωτίτιδα, ιγμορίτιδα και πνευμονία (που αναφέρονται επίσης ως επιπλοκές της κατώτερης αναπνευστικής οδού).
Οι NI ήταν το θέμα της πρώιμης ανασκόπησης Cochrane που δημοσιεύτηκε για πρώτη φορά το 1999: “Αναστολείς νευραμινιδάσης για την πρόληψη και τη θεραπεία της γρίπης σε υγιείς ενήλικες” (ή A047 για συντομία). Ενημερώθηκε περαιτέρω το 2006, το 2008 και το 2010, προτού εξελιχθεί σε διαφορετική ανασκόπηση, για λόγους που θα εξηγήσουμε αργότερα.
Η πρώτη επανάληψη της A047 είχε αραιά στοιχεία. Δεδομένης της καινοτομίας των NI, μέχρι τότε είχαν δημοσιευτεί μόνο μερικές επιλέξιμες δοκιμές. Ωστόσο, η ενημέρωση της ανασκόπησης του 2006, που χρηματοδοτήθηκε από το Εθνικό Ινστιτούτο Έρευνας Υγείας και Φροντίδας του Ηνωμένου Βασιλείου (NIHR) ως άμεση συνέπεια της πανδημίας της “γρίπης των πτηνών”, είχε πολύ περισσότερα δεδομένα.
Η ανασκόπηση του Lancet ανέφερε ότι το Tamiflu απέτρεψε αποτελεσματικά τις επιπλοκές της κατώτερης αναπνευστικής οδού σε περιπτώσεις γρίπης. Το μέγεθος του εφέ ήταν μεγάλο, με αναλογία πιθανοτήτων 0,32 (95% διαστήματα εμπιστοσύνης 0,18 έως 0,57). Ένας άλλος τρόπος για να το θέσουμε αυτό είναι μια μείωση κατά 68% στην πιθανότητα να πάθετε πνευμονία - κάτι που είναι εντυπωσιακό, δεδομένου του πόσο σοβαρή μπορεί να είναι η πνευμονία.
Η ανασκόπηση ανέφερε επίσης ότι το Tamiflu μείωσε επιτυχώς τον αριθμό των περιπτώσεων σε ρόλο προφύλαξης μετά την έκθεση. Η ζωτική σημασία αυτού του ευρήματος ήταν ότι έδειξε ότι μπορούσε να σταματήσει ή να επιβραδύνει την εξέλιξη της μόλυνσης. Εάν είχατε μολυνθεί, τότε είχατε μικρότερες πιθανότητες να αναπτύξετε πνευμονία. Αυτό, με τη σειρά του, ταίριαζε με τις προβλέψεις των μοντελιστών, ότι θα μπορούσατε να αποτρέψετε ένα ξέσπασμα “ζάπινγκ” της λοίμωξης σε μια οριοθετημένη περιοχή, εφόσον οι προμήθειες φαρμάκων θα μπορούσαν να είναι διαθέσιμες τοπικά ή αρκετά γρήγορα, πράγμα που σήμαινε τη δημιουργία αποθεμάτων αντιιικών.
Μόλις δημιουργήθηκαν τα αποθέματα, η στρατηγική ήταν να τα χρησιμοποιήσετε, ενώ περιμένατε να απομονωθεί ο άγριος ιός και να παραχθούν εμβόλια σε εύλογο χρονικό διάστημα. Αυτή ήταν μια τακτοποιημένη στρατηγική για τη διασφάλιση της αποθήκευσης αποθεμάτων. Ήταν ευρέως αποδεκτό ότι θα χρειαζόταν λίγος χρόνος για να κατασκευαστεί ένα αποτελεσματικό εμβόλιο. Για παράδειγμα, ο οδηγός ετοιμότητας, αντίδρασης και αποκατάστασης της Εσωτερικής Ασφάλειας των ΗΠΑ για την πανδημική γρίπη το 2005 ανέφερε ότι “θα χρειαστούν [έξι έως εννέα] μήνες πριν ένα εμβόλιο είναι ευρέως διαθέσιμο” μόλις εντοπιστεί το στέλεχος.
Για την αποφυγή ρυθμιστικών καθυστερήσεων, θα μπορούσαν να παραχθούν “μακέτες” ή εμβόλια πριν από την πανδημία και να δοθεί έγκριση υπό όρους. Στη συνέχεια, το μόνο που έπρεπε να γίνει ήταν να αλλάξει το προπανδημικό αντιγόνο με το πανδημικό αντιγόνο και στη συνέχεια η παραγωγή θα μπορούσε να ξεκινήσει, μετά από ελάχιστη καθυστέρηση.
Δεν θα μπορούσαμε να επινοήσουμε μια καλύτερη στρατηγική για τη μεγιστοποίηση των πωλήσεων φαρμάκων αν προσπαθούσαμε: ο σχεδιασμός απαιτούσε ένα σχετικά μεγάλο απόθεμα για να είναι αποτελεσματικός…
Μέχρι το 2005 οι περισσότερες κυβερνήσεις δημιούργησαν αποθέματα NI, κυρίως Tamiflu. Το Relenza θεωρήθηκε πιο δύσκολο να χορηγηθεί ως εισπνεόμενη σκόνη και ποτέ δεν πέτυχε πραγματικά τη φήμη του Tamiflu, το οποίο ως χάπι ήταν πιο εύκολο στη χρήση. Την ίδια χρονιά, η Roche ανέφερε ότι το Υπουργείο Υγείας του Ηνωμένου Βασιλείου αγόρασε 14,6 εκατομμύρια δόσεις Tamiflu για το απόθεμά της - ξεπερνώντας κατά πολύ τις δόσεις Amantadine. Ωστόσο, κάποιοι δεν άργησαν να εκφράσουν τις ανησυχίες τους για την απόφαση του Υπουργείου Υγείας να συγκεντρώσει μόνο ένα αντιιικό φάρμακο. Το Zanamivir της GSK είχε παραγκωνιστεί και, όσον αφορά τους ίδιους, αυτό δεν ήταν μέρος του σχεδίου.
Το 2005, σε μια συζήτηση στη Βουλή των Λόρδων, ο Earl Howe ρώτησε: “Γιατί το NHS αποθηκεύει το Tamiflu και όχι επίσης το Relenza, το οποίο έχουν ευνοήσει άλλες χώρες και το οποίο θα μπορούσε να είναι χρήσιμο, εάν ο αρχικός ιός της γρίπης των πτηνών μεταλλασσόταν;”. Η απάντηση του Λόρδου Γουόρνερ, Κοινοβουλευτικού Υφυπουργού Υγείας την εποχή της κυβέρνησης των Εργατικών με επικεφαλής τον Τόνι Μπλερ, ήταν περισσότερη απόδραση και υπεκφυγή στο Γουέστμινστερ.
“Όσον αφορά τους συνδυασμούς αντιιικών φαρμάκων, έχουμε πάρει τη θέση μας για το Tamiflu με βάση τις καλύτερες ιατρικές και επιστημονικές συμβουλές που έχουμε αυτή τη στιγμή”, απάντησε.
Η επιστημονική συμβουλή εκείνη την εποχή προήλθε από τον Liam Donaldson: σύμφωνα με τον Liam, μια επιδημία ήταν “αναπόφευκτη, με προβλεπόμενους θανάτους έως και 50.000 στο Ηνωμένο Βασίλειο”. Πιο εναρμονισμένη ήταν η θέση του ότι ο αριθμός των νεκρών θα μπορούσε να είναι “πολύ υψηλότερος”. Όταν ρωτήθηκε για το σχέδιο έκτακτης ανάγκης του Υπουργείου Υγείας, το οποίο ανέφερε μέχρι και 709.000 θανάτους στη Βρετανία, ο Ντόναλντσον απάντησε ότι “δεν ήταν αδύνατο”, αλλά πρόσθεσε:
“Είναι πιο ρεαλιστικό ότι ο αριθμός θα είναι πολύ χαμηλότερος”.
Ωστόσο, δεν ήταν όλα καλά στη Roche - οι ΗΠΑ έσερναν τα πόδια τους. Σαράντα χώρες ήταν απασχολημένες με την αποθήκευση Tamiflu. Η Γαλλία, η Βρετανία και η Ελβετία είχαν αρκετά για να θεραπεύσουν έως και το 40% του πληθυσμού τους. Ωστόσο, το απόθεμα των ΗΠΑ κάλυπτε μόνο λιγότερο από το 2% του πληθυσμού τους. Επιπλέον, τα βιβλία παραγγελιών ήταν τόσο γεμάτα, που η εταιρεία δεν μπορούσε να κάνει το φάρμακο αρκετά γρήγορα. Ακόμα κι αν οι ΗΠΑ ήθελαν να αυξήσουν τα αποθέματά τους σε ευρωπαϊκά επίπεδα, η παράδοση θα διαρκούσε τουλάχιστον δύο χρόνια.
Δεν χάθηκαν όλα. Τον Οκτώβριο του 2005, η γερουσιαστής της Νέας Υόρκης Χίλαρι Κλίντον παρουσίασε ένα νομοσχέδιο για την ενίσχυση της άμυνας των ΗΠΑ ενάντια στη “γρίπη”.
Οι κρίσιμες υποθέσεις του σχεδίου πανδημίας του Υπουργείου Υγείας και Ανθρωπίνων Υπηρεσιών των ΗΠΑ δήλωσαν:
"Η θεραπεία με έναν αναστολέα νευραμινιδάσης (oseltamivir [Tamiflu®] ή zanamivir [Relenza®]) θα είναι αποτελεσματική στη μείωση του κινδύνου πνευμονίας, θα μειώσει τη νοσηλεία κατά περίπου το ήμισυ (όπως φαίνεται για τη διαπανδημική γρίπη) και θα μειώσει επίσης τη θνησιμότητα”.
Το σχέδιο επιβεβαίωσε ότι τα αντιιικά φάρμακα είχαν προστεθεί στο εθνικό απόθεμα και πρότεινε τη χρήση τους για τον περιορισμό της εξάπλωσης.
Το νομοσχέδιο της γερουσιαστή Κλίντον προχώρησε περαιτέρω, διασφαλίζοντας ότι τα μέτρα δημόσιας υγείας θα περιλαμβάνουν τη χρήση αντιιικών φαρμάκων, αλλά και την αξιολόγηση της ικανότητας προμήθειας επαρκών δόσεων αντιιικών φαρμάκων. Το νομοσχέδιο απαιτούσε “άμεση δράση” για την προμήθεια αντιιικών φαρμάκων για τουλάχιστον το 50% του πληθυσμού.
Μέχρι το 2008, το απόθεμα των ΗΠΑ ήταν έως και 50 εκατομμύρια θεραπείες αντιιικών φαρμάκων. Οι επιμέρους πολιτείες θα μπορούσαν να αγοράσουν 30 εκατομμύρια περισσότερες θεραπείες, βάσει ομοσπονδιακής σύμβασης που μείωσε το κόστος. Ωστόσο, ήταν σε εξέλιξη σχέδια για να αυξηθεί το απόθεμα στις 195 εκατομμύρια θεραπείες.
Ο φόβος της “γρίπης των πτηνών” σε συνδυασμό με την εκστρατεία μάρκετινγκ και τις νομοθετικές αλλαγές, σήμαινε ότι οι πωλήσεις του Tamiflu συνέχιζαν να ανεβαίνουν. Τους πρώτους εννέα μήνες του 2009, οι πωλήσεις ήταν 1,9 δισεκατομμύρια δολάρια - περισσότερο από τέσσερις φορές την ίδια περίοδο του προηγούμενου έτους - τα έσοδα ήταν περισσότερο από 50% πάνω από τις προσδοκίες.
Γιατί να αποθηκεύσετε το φάρμακο; Λοιπόν, τα δημοσιευμένα διαθέσιμα στοιχεία ήταν σαφή εκείνη τη στιγμή. Μια ισχυρή μείωση σε σοβαρές επιπλοκές, όπως η πνευμονία, για την οποία η Περίληψη των Χαρακτηριστικών Προϊόντος του Tamiflu επανέλαβε ότι η οσελταμιβίρη μείωσε σημαντικά τη συχνότητα εμφάνισης συγκεκριμένων επιπλοκών της κατώτερης αναπνευστικής οδού (κυρίως βρογχίτιδα) που έλαβαν θεραπεία με αντιβιοτικά, από 19% στην ομάδα εικονικού φαρμάκου σε 12% στον πληθυσμό που έλαβε θεραπεία με oseltamivir.
Ωστόσο, αγνοούσαμε ότι η μόνη σημαντική ρυθμιστική αρχή που διαφώνησε με τις δηλώσεις οφελών ήταν η ρυθμιστική αρχή των ΗΠΑ, ο FDA. Αλλά στην ανοησία μας, τα μάτια μας ήταν καρφωμένα στις δημοσιεύσεις περιοδικών, όχι στα μακρά, περίπλοκα κανονιστικά έγγραφα, για τα οποία κανείς δεν είχε ακούσει ποτέ.
Ωστόσο, οι πωλήσεις του Tamiflu ήταν ασταμάτητες. Υπήρχε το σχέδιο για να σταματήσει η επόμενη πανδημία στα ίχνη της - ή μήπως όχι;
