Η ιστορία των αντιιικών της γρίπης: Μέρος 27ο

Σκέψεις για τον όρο "placebo"

*των Tom Jefferson, Carl Heneghan και Maryanne Demasi, PhD*

---

Αυτή είναι η τελευταία από μια σειρά αναρτήσεων που αφηγούνται την ιστορία της ανακάλυψης αφανών δοκιμών για τα φάρμακα κατά της γρίπης Tamiflu και Relenza, που δημοσιεύθηκαν από εμάς και στις αναφορές της Maryanne Demasi. Αυτή η ανάρτηση περιέχει περαιτέρω προβληματισμούς σχετικά με τη λέξη "placebo" που χρησιμοποιείται συχνά στη βιοϊατρική βιβλιογραφία, χωρίς περαιτέρω εξέταση ή σκέψη.

---

Στην ιστορία των αντιιiκών, φτάσαμε στο σημείο όpoy η ευρωπαϊκή ρυθμιστική αρχή (EMA) δημοσίευσε τις αναφορές κλινικών μελετών (CSR) 15 δοκιμών του Tamiflu (Oseltamivir) στα τέλη του 2011. Ακολούθησε η πρώτη έκδοση της ανασκόπησης της Cochrane και τροφοδοτήθηκε έντονη κάλυψη της ιστορίας από τα μέσα ενημέρωσης.

Από τις 15 CSR δοκιμών του Oseltamivir που κατείχε ο EMA, μόνο μία ήταν ολοκληρωμένη. Η δοκιμή, γνωστή ως WP16263, αποτελείται από 8.545 σελίδες, περισσότερο από 1.000 φορές μεγαλύτερη από τη δημοσιευμένη έκδοσή της (Dutkowski 2010), η οποία αποτελείται από 7 σελίδες. Η δοκιμή διεξήχθη σε υγιείς εθελοντές για να αξιολογηθούν τυχόν καρδιοτοξικές ιδιότητες του Tamiflu.

Κανείς από εμάς δεν είχε διαβάσει ποτέ τόσες πολλές σελίδες που περιγράφουν μια κλινική δοκιμή, αλλά αποδείχθηκε ότι οι περισσότερες σελίδες ήταν εκτυπώσεις “καταλόγων”, δηλ. μεμονωμένα δεδομένα συμμετεχόντων. Οι μέθοδοι και τα αποτελέσματα ανήλθαν σε περίπου 500 σελίδες.

Η περίληψη των 8 σελίδων μας έδειξε τι συνέβη:

Τετρακόσιοι ενήλικες εθελοντές χωρίστηκαν τυχαία σε τέσσερα σκέλη (100 σε κάθε σκέλος) και η μελέτη περιέγραψε τον εαυτό της ως πολυκεντρικού, διπλά τυφλού, τυχαιοποιημένου σχεδίου.

Από καθαρή τύχη, τα κουρασμένα μας μάτια έπεσαν σε ένα έγγραφο που ονομάζεται Πιστοποιητικό Ανάλυσης, το οποίο δεν υπάρχει πάντα στα ρυθμιστικά δεδομένα.

(Τα γραφικά είναι ευγενική προσφορά του Peter Doshi)

Το Πιστοποιητικό Ανάλυσης είναι ένα πιστοποιημένο έγγραφο που πιστοποιεί τα συστατικά, την ποιότητα, το χρώμα και την καθαρότητα ενός προϊόντος. Σε αυτό το παράδειγμα, έχουμε μια καταγραφή της εμφάνισης των καψουλών του Tamiflu και του εικονικού φαρμάκου. Η κάψουλα του Tamiflu είχε ανοιχτό κίτρινο καπάκι, αλλά το εικονικό φάρμακο είχε ένα καπάκι σε χρώμα ελεφαντόδοντου.

Το εικονικό φάρμακο περιείχε δεϋδροχολικό οξύ για να προσομοιώσει την πικρή γεύση της δραστικής ένωσης. Επομένως, το περιεχόμενο, η γεύση και η εμφάνιση ενός εικονικού φαρμάκου είναι σημαντικά.

Δεν γνωρίζουμε αν οι κάψουλες διαφορετικού χρώματος επηρέασαν τα αποτελέσματα της δοκιμής, αλλά είναι πιθανό. Το να την αποκαλέσουμε “διπλά τυφλή” μελέτη, ωστόσο, δεν ήταν η σωστή περιγραφή.

Για το Relenza της GSK, αυτό που φαινόταν ως απλές λεπτομέρειες, όπως το περιεχόμενο των καψουλών του εικονικού φαρμάκου, έγινε εμφανές όταν ανακαλύψαμε ότι η κάψουλα του εικονικού φαρμάκου του Zanamivir που χρησιμοποιήθηκε στη δοκιμή περιείχε σκόνη λακτόζης. Εάν είστε ευαίσθητοι στη λακτόζη, είναι πιθανό να εμφανίσετε μια αντίδραση τύπου άσθματος.

Συγκεκριμένα, οι Reker et al δημοσίευσαν μια λίστα με κρίσιμα “ανενεργά” συστατικά που προστίθενται σε εικονικά φάρμακα που μπορεί να δρουν ως αλλεργιογόνα, όπως λακτόζη, πολυαιθυλενογλυκόλη (PEG), άμυλο καλαμποκιού, ποβιδόνη ή χρωστικές όπως το Brilliant Blue.

Η GSK αιτιολόγησε αυτή τη συμπερίληψη λέγοντας ότι η λακτόζη ήταν έκδοχο της δραστικής ουσίας. Ως εκ τούτου, οι κάψουλες του εικονικού φαρμάκου ήταν μόνο μείον τη δραστική ουσία, όπως θα έπρεπε να είναι κάθε αξιόπιστο εικονικό φάρμακο. Παρόλα αυτά, η μετα-ανάλυσή μας έδειξε σημαντική αύξηση του κινδύνου επεισοδίων άσθματος σε λήπτες της δραστικής ουσίας. Ευτυχώς, σε αυτή την περίπτωση, οι αναθεωρητές του FDA το κατάλαβαν.

Δεν αποκαλύπτεται συχνά από κατασκευαστές ή δημοσιεύσεις. Μια πρόσφατη ανάλυση 113 ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο RCTs που δημοσιεύθηκαν σε ιατρικά περιοδικά υψηλού αντίκτυπου το έτος 2016, διαπίστωσε ότι μια μειοψηφία (19,5%) από αυτές ανέφεραν το περιεχόμενο των εικονικών φαρμάκων.

Ο στόχος της τύφλωσης είναι να μειωθεί η μεροληψία λόγω της γνώσης της παρέμβασης ή του ελέγχου που λαμβάνουν οι συμμετέχοντες στη μελέτη. Η τύφλωση σε μια δοκιμή μπορεί να είναι απλή, διπλά τυφλή ή τριπλά τυφλή. Ωστόσο, αυτό που είναι σημαντικό είναι να ορίσουμε ποιος “τυφλώθηκε”, καθώς οι όροι συχνά συγχέονται εύκολα.

Μια ανάλυση 250 τυχαιοποιημένων δοκιμών που αναφέρθηκαν σε 33 μετα-αναλύσεις έδειξε ότι μελέτες που δεν ανέφεραν διπλή τύφλωση έδειξαν μέσες αναλογίες πιθανοτήτων που ήταν 17% υψηλότερες από τις μελέτες που την ανέφεραν.

Η έλλειψη διπλής τύφλωσης συνδέθηκε με μεγαλύτερη υπερβολή των εκτιμήσεων του αποτελέσματος της παρέμβασης σε δοκιμές με υποκειμενικά αποτελέσματα (πχ. συμπτώματα), σε σύγκριση με αντικειμενικά αποτελέσματα όπως ο θάνατος, όπου η έλλειψη τύφλωσης είχε αμελητέα επίδραση.

Το συμπέρασμα φαίνεται να είναι ότι συχνά ο όρος "placebo", λαμβανόμενος στην ονομαστική του αξία, μπορεί να κρύβει διαφορές που θα μπορούσαν να επηρεάσουν τα αποτελέσματα της μελέτης. Και να βλέπετε κάθε δοκιμή που δημοσιεύεται σε βιοϊατρικά περιοδικά πιο κριτικά και ύποτα...

---

---

Αναφορές

Jefferson T, Jones MA, Doshi P, Del Mar CB, Heneghan CJ, Hama R, Thompson MJ. Neuraminidase inhibitors for preventing and treating influenza in healthy adults and children. Cochrane Database of Systematic Reviews 2012, Issue 1. Art. No.: CD008965. DOI: 10.1002/14651858.CD008965.pub3.

Dutkowski R, Smith JR, Davies BE. Safety and pharmacokinetics of oseltamivir at standard and high dosages. International Journal of Antimicrobial Agents 2010;35:461–467.

Golomb BA, Erickson LC, Koperski S, Sack D, Enkin M, Howick J. What's in placebos: who knows? Analysis of randomized, controlled trials. Ann Intern Med. 2010 Oct 19;153(8):532-5. doi: 10.7326/0003-4819-153-8-201010190-00010. PMID: 20956710.

Webster RK, Howick J, Hoffmann T, Macdonald H, Collins GS, Rees JL, Napadow V, Madigan C, Price A, Lamb SE, Bishop FL, Bokelmann K, Papanikitas A, Roberts N, Evers AWM. Inadequate description of placebo and sham controls in a systematic review of recent trials. Eur J Clin Invest. 2019 Nov;49(11):e13169. doi: 10.1111/eci.13169. Epub 2019 Sep 30. PMID: 31519047; PMCID: PMC6819221.

Howick J, Webster RK, Rees JL, Turner R, Macdonald H, Price A, Evers AWM, Bishop F, Collins GS, Bokelmann K, Hopewell S, Knottnerus A, Lamb S, Madigan C, Napadow V, Papanikitas AN, Hoffmann T. TIDieR-Placebo: A guide and checklist for reporting placebo and sham controls. PLoS Med. 2020 Sep 21;17(9):e1003294. doi: 10.1371/journal.pmed.1003294. PMID: 32956344; PMCID: PMC7505446.