Η ιστορία των αντιιικών της γρίπης: Μέρος 9ο

Ανακαλύπτοντας το πρόγραμμα των δοκιμών

*των Tom Jefferson και Carl Heneghan*

---

Η συγγραφή του πρωτοκόλλου ήταν βαριά, χρειάστηκαν έξι μήνες για να ολοκληρωθεί. Ήταν η πρώτη φορά (από ό,τι γνωρίζουμε) που κάποιος προσπάθησε να ενημερώσει μια συγχωνευμένη ανασκόπηση της Cochrane εξετάζοντας μόνο αδημοσίευτα στοιχεία από διαφορετικές πηγές. Δηλαδή ως επί το πλείστον εσωτερικές αναφορές των φαρμακευτικών και κανονιστικά έγγραφα από Ευρώπη, Ιαπωνία και ΗΠΑ, που γράφτηκαν για διαφορετικό σκοπό από τη δημοσίευση - ρύθμιση.

Γνωρίζαμε ότι υπήρχε πλήθος αποδεικτικών στοιχείων σε πολλές χιλιάδες σελίδες γραμμένες στα Αγγλικά και τα Ιαπωνικά και ότι θα έπρεπε ουσιαστικά να δημιουργήσουμε νέες μεθόδους για την ανασκόπηση τέτοιων δεδομένων.

Κάποια πράγματα έγιναν πιο ξεκάθαρα όσο προχωρούσαμε. Πρώτον, δεν υπήρχε πλήρης κατάλογος δοκιμών αναστολέων νευραμινιδάσης (NI) που πραγματοποιήθηκαν ή βρίσκονται σε εξέλιξη. Ακόμη και στις πολλές δημοσιεύσεις της Health Technology Appraisal για το θέμα και λόγω της ηλικίας ορισμένων δοκιμών, δεν μπορούσαμε να τις αναζητήσουμε σε ένα μητρώο κλινικών δοκιμών. Μόνο το 2005 η Διεθνής Επιτροπή Συντακτών Ιατρικών Περιοδικών απαίτησε την δημοσίευση κλινικών δοκιμών σε μητρώο κλινικών δοκιμών, για να πληρούν τις προϋποθέσεις για δημοσίευση σε περιοδικό. Έπρεπε να δημιουργήσουμε τη λίστα.

Έγινε σαφές ότι θα έπρεπε να ζητήσουμε βοήθεια από τους τρεις κατασκευαστές των NI. Αλλά αντί να τους ζητήσουμε: “δώστε μας μια λίστα με όλες τις δοκιμές σας”, έπρεπε να καταλήξουμε σε μια αξιόπιστη λίστα, για να διασφαλίσουμε ότι οι κατασκευαστές έλαβαν το αίτημά μας στα σοβαρά.

Η δημιουργία μιας εξαντλητικής λίστας για αποστολή στη Roche, την GSK και τη BioCryst (η τελευταία παράγει τον ενδοφλέβιο NI peramivir) χρειάστηκε μήνες, γιατί έπρεπε να συγκεντρώσουμε όλα όσα γνωρίζαμε από διαφορετικές πηγές, δημοσιευμένα και αδημοσίευτα. Η δυσκολία αυξήθηκε, επειδή κάθε δοκιμή προσδιορίζεται κυρίως από έναν κωδικό φαρμακευτικής. Για παράδειγμα, μερικές από τις δοκιμές της Roche έχουν ένα πρόθεμα WV ακολουθούμενο από 5 ψηφία, π.χ. WV15670), αλλά δημοσιεύτηκαν επίσης μερικές δοκιμές και συχνά η σχέση δεν ήταν ξεκάθαρη, οπότε έπρεπε να προσπαθήσουμε να ταιριάξουμε τα δύο.

Άλλες δοκιμές αναφέρθηκαν από έναν ρυθμιστή ή ένα φαρμακευτικό έγγραφο, αλλά δεν δημοσιεύθηκαν και δεν θα δημοσιευθούν ποτέ για άγνωστους λόγους. Αναφερθήκαμε σε αυτές ως “ίχνη”, επειδή αναφέρθηκαν σε ένα ή δύο έγγραφα που κανείς δεν είχε δει ποτέ έξω από τις φαρμακευτικές εταιρείες και ίσως τις ρυθμιστικές αρχές.

Προσπαθώντας να ανακατασκευάσετε μια περίπλοκη λίστα δοκιμών χρησιμοποιώντας κωδικούς, είναι πολύ εύκολο να κάνετε λάθη. Το πρώτο προσχέδιο της λίστας ελέγχθηκε διπλά από τον Peter Doshi, ο οποίος το επεξεργάστηκε και το επέκτεινε ξανά. Αυτό έγινε επίσης με βάση τις απαντήσεις από τις φαρμακευτικές. Ο Κρις ντελ Μαρ είχε γράψει στις φαρμακευτικές εταιρείες εκ μέρους όλων μας και εξακολουθούσε να συνεχίζει την αλληλογραφία.

Σε αυτό το σημείο, οι φαρμακευτικές ήταν στο σκάφος: διορθώνοντας τα λάθη μας και προσθέτοντας αρκετές δοκιμές που αγνοούσαμε. Η ανοικοδόμηση περιπλέκεται από τον τεράστιο αριθμό δοκιμών των τριών NI. Τελικά, καταλήξαμε σε έναν απολογισμό 146 (ως επί το πλείστον χρηματοδοτούμενες από τις φαρμακευτικές, αλλά όχι όλες επιλέξιμες για την ανασκόπησή μας). Ωστόσο, βρήκαμε μια δοκιμή που πραγματοποιήθηκε στην Κίνα, για την οποία η Roche δεν γνώριζε τίποτα. Το να πούμε ότι ήμασταν μπερδεμένοι είναι υποτιμητικό. Ο κατάλογος ήταν υπερπενταπλάσιος από τον αριθμό των μελετών που είχαμε συμπεριλάβει στις ανασκοπήσεις του 2009 (20 δοκιμές για ενήλικες και επτά σε παιδιά).

Αποθηκεύσαμε τη λίστα σε ένα τερατωδώς σύνθετο υπολογιστικό φύλλο με το παρατσούκλι Marge (από τον χαρακτήρα των Simpsons, που εξακολουθεί να διατηρεί την τάξη στο σπίτι τους, παρά όλες τις γελοιότητες). Η Marge χρησίμευε επίσης ως ένα είδος λευκώματος, όπου σημειώναμε τις εντυπώσεις, τα σχόλια, τα αποσπάσματα και καταγράφαμε όλη την αλληλογραφία. Φυσικά, όλα αυτά απέχουν πολύ από την ωραία, τακτοποιημένη συστηματική ανασκόπηση που βασίζεται κυρίως ή εξ ολοκλήρου σε δημοσιευμένα στοιχεία που παράγαμε για δεκαετίες.

Η απόλυτη πολυπλοκότητα των υπολογιστικών φύλλων των δοκιμών στη Marge και τα χρονικά σημεία που εμπλέκονται (οι δοκιμές διεξήχθησαν σε πάνω από μια δεκαετία και εξακολουθούν να δημοσιεύονται σε στιγμιότυπα, είτε ως πλήρεις δημοσιεύσεις, περιλήψεις ή σε αυτό που ονομάζουμε εκτεταμένες περιλήψεις) μας οδήγησαν στο επόμενο βήμα.

Συνειδητοποιήσαμε ότι έπρεπε να αλλάξουμε τη σκέψη μας από μεμονωμένες δοκιμές ή ομάδες δοκιμών (πχ. θεραπεία γρίπης με έναν από τους ΝΙ σε έναν καθορισμένο πληθυσμό) σε ολόκληρο το δοκιμαστικό πρόγραμμα. Αυτό συνεπαγόταν τη συγχώνευση των δύο υφιστάμενων ανασκοπήσεων της Cochrane (για ενήλικες και παιδιά) σε μία.

Για να κατανοήσουμε το πρόγραμμα των δοκιμών, έπρεπε να καταλάβουμε γιατί μια συγκεκριμένη δοκιμή διεξήχθη σε μια συγκεκριμένη στιγμή. Χρειαζόταν να δημιουργήσουμε ένα χρονοδιάγραμμα ανάπτυξης, μάρκετινγκ και χρήσης των φαρμάκων, για να βάλουμε τις δοκιμές στο συγκεκριμένο πλαίσιο για το οποίο είχαν σχεδιαστεί. Σκεφτήκαμε ότι αυτό θα μπορούσε επίσης να μας βοηθήσει να καταλάβουμε γιατί η πλειοψηφία τους δεν έχει δημοσιευτεί ποτέ.

Η δημοσίευση, φυσικά, είναι ένα είδος ακραίας σύνθεσης της έκθεσης της εσωτερικής δοκιμής. Δεν ξέραμε σε πόσες σελίδες θα έτρεχε μία πλήρης αναφορά κλινικής μελέτης (CSR), γιατί δεν είχαμε δει ποτέ κάποια. Η Roche έσπευσε να επισημάνει ότι αυτό που είχαμε στα αρχεία μας ήταν πολύ περισσότερα από ό,τι οποιοσδήποτε άλλος είχε δει ποτέ εκτός της φαρμακευτικής, ειδικά επειδή δεν είχαμε υπογράψει καμία συμφωνία μυστικότητας και αυτό πιθανότατα σήμαινε ότι είχαμε δει επίσης περισσότερα από τους “συγγραφείς” των δημοσιευμένων εκδόσεων των δοκιμών.

Γνωρίζουμε από την έρευνα των BMJ/Channel 4 ότι είδαν μόνο συνοπτικούς πίνακες και οι συντάκτες-φαντάσματα εισήγαγαν βασικά μηνύματα-κλειδιά στο κείμενο. Το πρόβλημα με αυτήν την κατάσταση, ωστόσο, είναι ότι μας υποσχέθηκαν πλήρεις CSR, αλλά προς το παρόν, η Roche μας είχε δώσει πρόσβαση μόνο σε 1 από τις 4 ή 5 ενότητες που περιέχει κάθε CSR.

Πώς όμως αξιολογείτε και αναθεωρείτε ένα πρόγραμμα δοκιμών; Οι μεμονωμένες δοκιμές μπορούν να αξιολογηθούν, χρησιμοποιώντας δοκιμασμένα εργαλεία κριτικής αξιολόγησης για την αξιολόγηση της μεροληψίας, αλλά έπρεπε να καταλήξουμε σε ένα “μακροεργαλείο”, για να εξετάσουμε την κατεύθυνση και την αξιοπιστία ολόκληρου του δοκιμαστικού προγράμματος.

Και αυτό σήμαινε επίσης την ορατότητά του: ο τρόπος με τον οποίο αναφέρθηκε, πόσα αναφέρθηκαν - αποτελούσαν την πλήρη δοκιμή αυτά που έχουμε στην κατοχή μας; Τελικά αυτό σήμαινε ότι απαντούσαμε σε δύο ερωτήσεις. Μια πιο στενή ερώτηση: ποιες είναι οι επιπτώσεις των NI; Και ένα ευρύτερο ερώτημα: τι αποφάσεις μπορείτε να πάρετε με βάση τα ορατά στοιχεία;

Στην αναζήτησή μας για ένα εργαλείο για την αξιολόγηση της μεροληψίας, μας βοήθησε μια καλογραμμένη αφηγηματική ανασκόπηση από τους McGauran et al., που περιγράφει τους διάφορους τύπους προκαταλήψεων αναφοράς στην ιατρική βιβλιογραφία, συμπεριλαμβανομένων παραδειγμάτων από την ανασκόπηση των NI, που δημοσιεύθηκε τον Δεκέμβριο του 2009.

Η αφήγηση ήταν καλή, αν και κάπως συγκλονιστική, για όσους διάβαζαν μανιωδώς ή τακτικά ιατρικά περιοδικά. Κυρίως επειδή τα παραδείγματα ήρθαν στο φως ως συνέπεια δικαστικών διαδικασιών ή λεπτομερών εξωτερικών ερευνών και όχι από ρυθμιστικές αρχές (αν και ορισμένα από αυτά μπορεί να είχαν κρυφό χέρι σε μία ή δύο περιπτώσεις) ή από ομοτίμους κριτές.

Με τη βοήθεια άλλων ανασκοπήσεων και τη δική μας εμπειρία, κατασκευάσαμε έναν πίνακα μακρο-προκαταλήψεων προς δοκιμή. Αυτές έχουν τη μορφή μηδενικών υποθέσεων (πχ. "δεν υπάρχει διαφορά μεταξύ του σχεδίου ανάλυσης στο πρωτόκολλο της δοκιμής και της τελικής έκθεσης - ή οι διαφορές παρατίθενται και σχολιάζονται"). Η λίστα βρίσκεται στον Πίνακα 1 του πρωτοκόλλου της ανασκόπησής μας. Μερικά από τα ονόματα μεροληψίας είναι αρκετά εξωτικά (όπως η "swamping bias", όταν οι αναθεωρητές κατακλύζονται από μη δημοσιευμένα δεδομένα και μπορεί να χάσουν κάτι σημαντικό ως συνέπεια).

Η ριζική αλλαγή προσέγγισης κατά τη διεξαγωγή της ανασκόπησης μειώθηκε κάπως με την εισαγωγή μιας παραδοσιακής βιβλιογραφικής αναζήτησης “για να καθησυχαστούν οι διαιτητές της Cochrane”. Μερικοί από εμάς θεώρησαν ότι αυτό ήταν εντελώς παράλογο, αλλά υπερψηφίστηκε από τον αρχισυντάκτη της Cochrane. Η πραγματικότητα είναι ότι δεν εμπιστευόμασταν πλέον τις δημοσιεύσεις. Μερικοί από εμάς απλά δεν μπορούσαμε να τις πάρουμε στα σοβαρά, για λόγους που θα προσπαθήσουμε να εξηγήσουμε.

Μέχρι στιγμής, κανένας από τους λίγους αναθεωρητές που είχαν δει το πρωτόκολλό μας δεν έκανε ουσιαστικά σχόλια σχετικά με την προσέγγισή μας, σαν να είχαμε βγάλει τις μεθόδους από κάποιο φθαρμένο εγχειρίδιο. Ωστόσο, το περίγραμμα πρέπει να φαινόταν αρκετά υγιές στο NIHR του Ηνωμένου Βασιλείου, το οποίο αποφάσισε να μας χρηματοδοτήσει – ακόμη και εν μέσω οικονομικής κρίσης.

Η απόφαση να πετάξουμε έξω δημοσιεύσεις ήταν δύσκολη - δεν συμφωνήσαμε αρχικά, αλλά με την έλευση της συνάντησής μας στην Οξφόρδη και την εκρηκτική παρουσίαση του Τομ, συγχωνευτήκαμε γύρω από μια ενιαία θέση.

---