Ας συζητήσουμε για τη μελέτη "Χιμαιρικής Gain-of-Function Όμικρον"
Και ας παρέχουμε κάποιο απαραίτητο πλαίσιο έξω από τον φόβο που ωθείται. Spoiler: Μην ανησυχείτε...
*του Modern Discontent*
Μερικοί άνθρωποι έχουν αναφέρει σχετικά με αυτήν την πρόσφατη μελέτη [1] στην οποία οι ερευνητές δημιούργησαν μία χιμαιρική Omicron παίρνοντας το γονίδιο της ακίδας από την Omicron και εισάγοντάς το στην παραλλαγή “Αγρίου Τύπου” (Wildtype, δηλαδή μια παραλλαγή D614G), προκαλώντας συναγερμό σχετικά με αυτήν την έρευνα κέρδους-λειτουργίας που διεξάγεται και τον πιθανό όλεθρο από μια τέτοια έρευνα.
Με τους περισσότερους ανθρώπους να αναφέρουν την περίληψη και να εστιάζουν στο τμήμα με έντονους χαρακτήρες παρακάτω, το οποίο από μόνο του φαίνεται μάλλον ανησυχητικό:
Η πρόσφατα αναγνωρισμένη, παγκοσμίως κυρίαρχη παραλλαγή Omicron SARS-CoV-2 (BA.1) είναι εξαιρετικά μεταδοτική, ακόμη και σε πλήρως εμβολιασμένα άτομα, και προκαλεί εξασθενημένη νόσο σε σύγκριση με άλλες κύριες παραλλαγές του ιού που έχουν αναγνωριστεί μέχρι σήμερα. Η πρωτεΐνη ακίδας της Omicron (S), με έναν ασυνήθιστα μεγάλο αριθμό μεταλλάξεων, θεωρείται ο κύριος οδηγός αυτών των φαινοτύπων. Δημιουργήσαμε χιμαιρικό ανασυνδυασμένο SARS-CoV-2 που κωδικοποιεί το γονίδιο S της Omicron στη ραχοκοκαλιά μιας προγονικής απομόνωσης SARS-CoV-2 και συγκρίναμε αυτόν τον ιό με την παραλλαγή Omicron που κυκλοφορεί στη φύση. Ο ιός που φέρει την S της Omicron διαφεύγει σθεναρά από την επαγόμενη από το εμβόλιο χυμική ανοσία, κυρίως λόγω μεταλλάξεων στο μοτίβο δέσμευσης υποδοχέα (RBM), αλλά σε αντίθεση με την φυσικώς απαντώμενη Omicron, αναπαράγεται αποτελεσματικά σε κυτταρικές σειρές και πρωτεύοντα απομακρυσμένα πνευμονικά κύτταρα. Σε ποντίκια K18-hACE2, ενώ η Omicron προκαλεί ήπια, μη θανατηφόρα μόλυνση, ο ιός που μεταφέρει την S της Omicron προκαλεί σοβαρή ασθένεια με ποσοστό θνησιμότητας 80%. Αυτό δείχνει ότι ενώ η διαφυγή από τα εμβόλια της Omicron ορίζεται από μεταλλάξεις στην S, οι κύριοι καθοριστικοί παράγοντες της ιικής παθογένειας βρίσκονται εκτός της S.
Επιφανειακά (όχι ένα αστείο πρωτεΐνης!) αυτό θα φαινόταν ανησυχητικό. Μια παραλλαγή που διαφεύγει από το εμβόλιο και σκότωσε το 80% των ποντικών που μόλυνε; Αυτό ακούγεται ανησυχητικό!
Ή θα ακουγόταν ανησυχητικό αν δεν υπήρχε έλλειψη οποιουδήποτε πλαισίου. Αρκεί να πούμε, ότι υπάρχουν πολλά περισσότερα σε αυτή τη μελέτη.
Έτσι, αντί να κάνω μια αφηρημένη ανάγνωση αυτής της μελέτης, θα επισημάνω μερικά ζητήματα με αυτήν και ένα που φαίνεται να έχει παραβλεφθεί από πολλούς ανθρώπους που έριξαν μια γρήγορη πρόχειρη ματιά.
Η Wildtype τα πήγε καλύτερα από την Omicron ή την Omi-S
Είναι λοιπόν αλήθεια ότι οι ερευνητές ουσιαστικά “έραψαν” μία χιμαιρική Omicron. Πήραν το γονίδιο S από την Omicron, το εισήγαγαν στη μορφή του ιού Wildtype (με την ένδειξη WT στη μελέτη) και στη συνέχεια είδαν πώς θα τα πήγαινε τόσο σε in vitro δοκιμές, όσο και σε διαγονιδιακά ποντίκια.
Αυτή η νέα χιμαιρική Omicron χαρακτηρίστηκε ως Omi-S σε αυτή τη μελέτη. Το παρακάτω διάγραμμα από το Σχ. 2 απεικονίζει αυτή τη νέα χιμαιρική παραλλαγή:
Σημαντικό για όλες τις μελέτες, είναι ότι όλες οι μελέτες είναι σχετικές, στο ότι πρέπει να συγκριθούν είτε με κάποιον έλεγχο, είτε με κάποια άλλα πρότυπα (το πολύ σημαντικό “σε σύγκριση με τι;”).
Η περίληψη από μόνη της δεν σας λέει πολλά για αυτήν τη μελέτη, εκτός από το γεγονός ότι αυτή η νέα Omi-S φαίνεται πολύ πιο επικίνδυνη από την Omicron.
Αυτό είναι πολύ ανησυχητικό, αλλά ξέρατε ότι οι ερευνητές δοκίμασαν επίσης τον Wildtype SARS-COV-2;
Η περίληψη δεν αναφέρει ποτέ αυτό το γεγονός και συσκοτίζει εντελώς το σημαντικό “σε σύγκριση με τι;” θέμα, στο ότι χωρίς να αναφέρουμε τα αποτελέσματα της Wildtype μπορεί κανείς να πιστέψει ότι αυτή η παραλλαγή Omi-S είναι πολύ πιο παθογόνος και λοιμογόνος από οτιδήποτε άλλο έχουμε δει ποτέ.
Τα ίδια τα αποτελέσματα των ερευνητών υποδηλώνουν ότι αυτό δεν συμβαίνει.
Έγραψα τους σημαντικούς αριθμούς παρακάτω με βάση τα αποτελέσματα των in vitro αναλύσεων, αλλά σημειώστε σε ποια μορφή του ιού αναφέρεται [2]:
Ο προγονικός ιός [στο εξής αναφέρεται ως άγριου τύπου (WT)] και η Omi-S εξαπλώνονται γρήγορα στα κύτταρα ACE2/TMPRSS2/Caco-2, αποδίδοντας 89% και 80% μολυσμένα κύτταρα, αντίστοιχα, 24 ώρες μετά τη μόλυνση (hpi) (Εικ. 2β). Αντίθετα, η Omicron αναδιπλασιάστηκε πιο αργά, οδηγώντας σε 48% μολυσμένα κύτταρα στις 24 hpi. Παρόμοιο μοτίβο παρατηρήθηκε στα κύτταρα Vero E6, όπου το 60% και το 41% των κυττάρων ήταν θετικά για WT και Omi-S, αντίστοιχα, σε 48 hpi, σε αντίθεση με 10% θετικά κύτταρα για την Omicron (Εικ. 2γ). Η ανάλυση πλάκας έδειξε ότι αν και τόσο η Omi-S, όσο και η Omicron παρήγαγαν χαμηλότερα επίπεδα μολυσματικών σωματιδίων ιού σε σύγκριση με την WT, ο ιικός τίτλος της Omi-S ήταν σημαντικά υψηλότερος από αυτόν της Omicron. Στα κύτταρα ACE2/TMPRSS2/Caco-2, η Omi-S παρήγαγε 5,1 φορές (p = 0,0006) και 5,5 φορές (p = 0,0312) περισσότερα μολυσματικά σωματίδια από την Omicron σε 12 hpi και 24 hpi, αντίστοιχα (Εικ. 2δ). […] Η υψηλότερη αποτελεσματικότητα μόλυνσης της Omi-S σε σχέση με την Omicron αντικατοπτρίστηκε επίσης στο μέγεθος της πλάκας. Ενώ η WT παρήγαγε τις μεγαλύτερες πλάκες (~ 4,1 mm), το μέγεθος των πλακών Omi-S (~2,2 mm) ήταν 2 φορές μεγαλύτερο (p < 0,0001) από αυτό των πλακών Omicron (~ 1,1 mm) (Εικ. 2g).
Δεδομένων αυτών των αποτελεσμάτων in vitro που περιελάμβαναν τη μορφή WT του SARS-COV-2, είναι αρκετά σαφές ότι αυτή η νέα Omi-S τα πήγε καλύτερα από την Omicron στη μόλυνση, αλλά δεν τα πήγε καλύτερα από την WT.
Όλα αυτά τα αποτελέσματα δείχνουν, τουλάχιστον όσον αφορά αυτές τις αναλύσεις, ότι η σειρά μολυσματικότητας είναι η εξής:
WT > Omi-S > Omicron
Και αυτό αντικατοπτρίζεται στα γραφήματα που φαίνονται παρακάτω, τα οποία εξετάζουν τις δύο διαφορετικές κυτταρικές σειρές (Caco-2 [3] & Vero E6 [4]). Ευτυχώς για εμάς, οι ερευνητές συμπεριέλαβαν πραγματικά τα αποτελέσματα Omi-S στα γραφήματα WT και Omicron με μωβ, κάτι που επιτρέπει την ευκολότερη σύγκριση.
Όπως μπορείτε να δείτε, η WT είχε μεγαλύτερη μολυσματικότητα και ιική αναπαραγωγή σε σύγκριση με την Omi-S σε αυτές τις δύο κυτταρικές σειρές:
Αυτό φαίνεται επίσης στην δοκιμή βιωσιμότητας κυττάρων [5] που διεξήχθη με κυτταρικές σειρές Caco-2 που φαίνονται παρακάτω, η οποία δείχνει μια αξιοσημείωτη μείωση της WT σε σύγκριση με την Omi-S και την Omicron.
Φυσικά, οι ερευνητές δεν φαίνεται να εμφανίζουν στατιστικά δεδομένα για τη σύγκριση της WT εδώ, αλλά αυτό δείχνουν τα αποτελέσματά τους που θα μπορούσαμε να συμπεράνουμε ότι δείχνουν στατιστικά σημαντικές διαφορές στην ομάδα WT σε σύγκριση είτε με την Omi-S, είτε με την Omicron:
Τέλος, οι ερευνητές προκάλεσαν διαγονιδιακά ποντίκια με καθεμία από τις παραλλαγές και εξέτασαν τον πνευμονικό ιστό τους για τον τίτλο του ιού στις 2 και 4 ημέρες μετά τη μόλυνση (dpi).
Παρόμοια με τις in vitro αναλύσεις, τα αποτελέσματα της μελέτης σε ποντίκια υποδηλώνουν ότι τα μολυσμένα με WT ποντίκια είχαν υψηλότερους ιικούς τίτλους από την Omicron και την Omi-S [6]:
Είναι σημαντικό να θυμάστε ότι αυτά τα αποτελέσματα αφορούν μόνο τις δεδομένες αναλύσεις — άλλες μελέτες μπορεί να δείξουν διαφορετικά αποτελέσματα (ανατρέξτε στις Υποσημειώσεις 2-5).
Ωστόσο, συνολικά τα αποτελέσματα των ερευνητών υποδηλώνουν ότι η WT είναι πιο μολυσματική από την Omicron ή την Omi-S.
Αυτό είναι κάτι που δεν θα αντλούσατε από την ανάγνωση μόνο της περίληψης, η οποία από μόνη της δεν παρέχει καμία σημαντική πληροφορία.
Και όμως εδώ είναι αρκετά σαφές ότι συμβαίνουν περισσότερα, έτσι ώστε ο ιός WT φάνηκε να τα πηγαίνει καλύτερα είτε από την Omicron, είτε από τη νέα χιμαιρική παραλλαγή.
Γιατί λοιπόν η κάλυψη αυτού του άρθρου δεν αναφέρει αυτό το γεγονός; Ότι ένας ιός στον οποίο εκτεθήκαμε στην αρχή της πανδημίας, με βάση τα αποτελέσματα των ερευνητών, τα πήγε καλύτερα από το κατασκεύασμα που σχεδίασαν για αυτήν τη μελέτη;
Γιατί οι ξαφνικές ιστορίες προσπαθούν να φτιάξουν έναν “πιο θανατηφόρο ιό”, όταν ο ιός που δημιουργήθηκε δεν ήταν καλύτερος από αυτόν που προκάλεσε την έναρξη της παγκόσμιας πανδημίας;
Αυτό είναι ένα θέμα “μόνο αφηρημένης” ανάγνωσης, έτσι ώστε όλες οι ανησυχίες σχετικά με αυτήν την εργασία να προέρχονται αποκλειστικά από την περίληψη.
Αν σκάψουμε λίγο βαθύτερα, μπορούμε να δούμε ότι συμβαίνουν πολλά περισσότερα και στην πραγματικότητα τα στοιχεία εδώ, τα οποία δεν θα πρέπει να θεωρηθούν ως οριστικά, θα έρχονταν τουλάχιστον σε αντίθεση με ορισμένες από τις αναφορές που έχω δει να κυκλοφορούν.
Όσον αφορά το “80% θνησιμότητα”…
Έχω δει επίσης ότι η θνησιμότητα 80% επαναλαμβάνεται αρκετές φορές, σαν να λέμε ότι η απελευθέρωση αυτής της χιμαιρικής Omicron θα οδηγήσει στο θάνατο σχεδόν όλων πάνω στη Γη (εκτός από τους λίγους τυχερούς, υποθέτω).
Και πάλι, αυτός ο αριθμός στερείται οποιουδήποτε πλαισίου - τι σημαίνει εδώ 80% θνησιμότητα;
Σε ένα πείραμα οι ερευνητές προκάλεσαν 26 ποντίκια με κάθε έναν από τους 3 ιούς:
6 έλαβαν WT
10 έλαβαν Omicron και
10 έλαβαν Omi-S.
Οι ερευνητές αξιολόγησαν τα ποντίκια χρησιμοποιώντας κλινικές βαθμολογίες (υψηλές βαθμολογίες σημαίνουν περισσότερα συμπτώματα και πιο σοβαρή μόλυνση) και σωματικό βάρος.
Αυτό που είναι ενδιαφέρον με αυτή τη μελέτη είναι ότι οι ερευνητές θέτουν αυστηρούς περιορισμούς για το πότε πρέπει να γίνεται ηθική ευθανασία στα ποντίκια, έτσι ώστε τα ποντίκια που είτε εμφάνισαν 2 συνεχόμενες ημέρες 80% σωματικού βάρους σε σχέση με το αρχικό βάρος, είτε κλινικές βαθμολογίες πάνω από 4 για δύο συνεχόμενες ημέρες να θανατωθούν ηθικά:
Τα ζώα θεωρήθηκαν ετοιμοθάνατα και υποβλήθηκαν σε ανθρωπιστική ευθανασία σε περίπτωση απώλειας βάρους μεγαλύτερης από ή ίσης με 20%, ή εάν έλαβαν κλινική βαθμολογία 4 ή μεγαλύτερη για δύο διαδοχικές ημέρες.
Δεν το έχω δει αυτό σε άλλες μελέτες πριν, αλλά μπορεί να παραβλέπω ορισμένες από τις μεθόδους για μελέτες σε ζώα.
Οι ερευνητές αναφέρουν ότι τα ποντίκια που πέθαναν από μόλυνση χαρακτηρίστηκαν ως “ημέρα του” θανάτου, ενώ τα ποντίκια που θανατώθηκαν ανθρωπιστικά σημειώθηκαν ως “ημέρα μετά” το θάνατο, δηλαδή εάν ένα ποντίκι πέθαινε την 5η ημέρα, ο θάνατος θα μετρούνταν την 5η ημέρα, ενώ ένα ποντίκι που θανατώθηκε ηθικά την 7η ημέρα θα χαρακτηριζόταν ως θάνατος την 8η ημέρα:
Για τους σκοπούς των καμπυλών επιβίωσης, τα ζώα που υποβλήθηκαν σε ευθανασία μια δεδομένη ημέρα μετρήθηκαν νεκρά την επόμενη ημέρα. Τα ζώα που βρέθηκαν νεκρά στο κλουβί μετρήθηκαν νεκρά την ίδια μέρα.
Δηλαδή, ο πραγματικός “θάνατος” εδώ είναι μάλλον δυσδιάκριτος, καθώς είναι δύσκολο να πει κανείς ποια ποντίκια πέθαναν από τον ιό ή ποια υποβλήθηκαν σε ανθρώπινη ευθανασία, δεδομένης της κλινικής βαθμολογίας και του βάρους τους (η υπογράμμιση δική μου):
Δεδομένου ότι ο SARS-CoV-2 προκαλεί θανατηφόρα μόλυνση σε ποντίκια K18-hACE2, αξιοποιήσαμε αυτήν την κατάσταση για να συγκρίνουμε την επιβίωση των ζώων μετά από ιογενή μόλυνση. Σε συμφωνία με τα αποτελέσματα της απώλειας σωματικού βάρους και της κλινικής βαθμολογίας, η WT και η Omi-S προκάλεσαν ποσοστά θνησιμότητας 100% (6/6) και 80% (8/10), αντίστοιχα. Αντίθετα, όλα τα ζώα που μολύνθηκαν με την Omicron επέζησαν (Εικ. 3γ).
Από κάθε άποψη, η διατύπωση των αποτελεσμάτων συνάγει ότι τόσο τα ποντίκια WT, όσο και τα ποντίκια Omi-S υπέστησαν ανθρώπινη ευθανασία, παρά πέθαναν από τις αντίστοιχες μολύνσεις τους:
[…] η μόλυνση με τον ιό WT προκάλεσε ταχεία μείωση του σωματικού βάρους με όλα τα ζώα να χάνουν πάνω από το 20% του αρχικού σωματικού τους βάρους 8 ημέρες μετά τη μόλυνση (dpi) (Εικ. 3a). Είναι σημαντικό ότι το 80% των ζώων που μολύνθηκαν με Omi-S έχασαν επίσης πάνω από 20% του σωματικού τους βάρους στις 9 dpi (Εικ. 3a και Εκτεταμένα Δεδομένα, Σχήμα 2α).
Αλλά και πάλι, είναι δύσκολο να πούμε σε ποιο βαθμό τα ποντίκια υπέκυψαν στον ιό ή οδηγήθηκαν σε ένα τεχνητό τελικό σημείο.
Το σχήμα για αυτά τα αποτελέσματα φαίνεται παρακάτω για όσους προτιμούν μια οπτική αναπαράσταση:
Αξίζει επίσης να σημειωθεί ότι κανένα από τα ποντίκια με Omicron δεν έδειξε μείωση στο σωματικό βάρος ή αύξηση στις κλινικές βαθμολογίες (Εικ. 3Α και 3Β, αντίστοιχα).
Συνολικά, θα υποστήριζα ότι αυτός ο αριθμός “80% θνησιμότητας” που διαφημίζεται πάσχει από πολλά προβλήματα. Δεν υπάρχει οριστικός τρόπος να γνωρίζουμε ποια ποντίκια πέθαναν από τον ιό ή από την ευθανασία και στην περίπτωση της ευθανασίας, μπορεί να μην γνωρίζουμε πόσα ποντίκια θα είχαν αναρρώσει.
Αλλά ας πάρουμε αυτά τα αποτελέσματα ως προς αυτό που είναι και ας κάνουμε προέκταση από εκεί.
Για άλλη μια φορά, δεδομένων των αποτελεσμάτων εδώ, ο WT SARS-COV-2 φαίνεται να είναι πιο θανατηφόρος από την Omi-S, δεδομένου ότι το 100% των ποντικών που προσβλήθηκαν με WT πέθανε.
Φυσικά, αυτή η υπόθεση πάσχει από το τεράστιο γεγονός ότι οι ερευνητές συμπεριέλαβαν μόνο 6 ποντίκια στην ομάδα WT σε σύγκριση με τα 10 στην ομάδα Omi-S - σχεδόν τα μισά, πράγμα που σημαίνει ότι είναι εύκολο να παίξουν τα ποσοστά μεταξύ αυτών των δύο ομάδων (ένα 17% μείωση της επιβίωσης μεταξύ της WT, έναντι 10% μείωσης στην Omi-S).
Αλλά αν πάρουμε αυτήν την τιμή “100% θνησιμότητας” από τη WT, θα μπορούσαμε να την προεκτείνουμε σε ένα πραγματικό περιβάλλον;
Λοιπόν, ζήσαμε ήδη την εμφάνιση και την εξάπλωση της WT και ξεκάθαρα γνωρίζουμε ότι δεν πέθαναν όλοι όσοι είχαν μολυνθεί από αυτήν (είμαι σίγουρος ότι το CNN θα μας είχε ειδοποιήσει για αυτό το γεγονός)…
Επομένως, γνωρίζουμε απολύτως ότι αυτά τα “% θνησιμότητας” δύσκολα μπορούν να συγκριθούν με την πραγματική θνησιμότητα ή το ποσοστό θνησιμότητας, εάν εκτεθούν στο ευρύ κοινό.
Ας θυμηθούμε επίσης ότι άνθρωποι έχουν πεθάνει επίσης από την Omicron, αν και οι αριθμοί εμφανίζονται πολύ καλύτεροι από τις προηγούμενες παραλλαγές.
Στην ουσία, αυτή η “θνησιμότητα 80%” δύσκολα μπορεί να μας πει κάτι και το γεγονός ότι αρκετοί άνθρωποι έχουν αναφέρει αυτό το υψηλό ποσοστό θνησιμότητας είναι μάλλον ανησυχητικό.
Πολλοί άνθρωποι είναι ήδη στα άκρα και τέτοιες αναφορές δεν κάνουν τίποτα περισσότερο από το να πυροδοτούν τον φόβο και να αυξάνουν το άγχος.
Είναι σαφές εδώ ότι το πλαίσιο μας λέει ότι συμβαίνουν πολύ περισσότερα και το πιο σημαντικό ότι είναι μάλλον επικίνδυνο να συσχετίσουμε αυτούς τους αριθμούς με οποιοδήποτε πραγματικό περιβάλλον, ειδικά δεδομένου του γεγονότος ότι έχουμε δύο μορφές ιού (WT και Omicron) με τους οποίους έχουμε ήδη ασχοληθεί και έρχονται σε αντίθεση με τα αποτελέσματα αυτών των μελετών σε ποντίκια.
Τι μας λέει αυτή η μελέτη;
Θα αποφύγω το μέρος των εξουδετερωτικών αντισωμάτων αυτής της μελέτης, αλλά και πάλι θα υπενθυμίσω στους αναγνώστες ότι οι άνθρωποι που μιλούν για αυτή τη νέα Omi-S που αποφεύγει την ανοσία του εμβολίου δεν αναφέρουν στην ουσία τίποτα νέο.
Φυσικά, ένας ιός στον οποίο δόθηκε μια άλλη ακίδα (η ακίδα της Omicron) θα μπορούσε να αποφύγει την ανοσία για προηγούμενες παραλλαγές. Αυτό δεν είναι κάτι καινούργιο, είναι κάτι που γνωρίζουμε από τότε που εμφανίστηκε η Omicron και ωστόσο φαίνεται να αναφέρεται σαν να πρόκειται για κάποια νέα αποκάλυψη.
Είναι περίεργο πόσο γρήγορα η προηγούμενη γνώση ορισμένων ανθρώπων μπορεί να παρακαμφθεί εντελώς από τα λεγόμενα “νέα στοιχεία”, ακόμη και όταν τα νέα αυτά στοιχεία ταιριάζουν πραγματικά με αυτά που γνωρίζαμε από πριν και δεν αλλάζουν καμία από τις προηγούμενες υποθέσεις μας.
Αυτό είναι συνέπεια της αναφοράς που μπορεί να συσκοτίζει οποιοδήποτε από τα απαραίτητα πλαίσια και τις πληροφορίες και παρουσιάζει μια τοπική άποψη μιας μελέτης.
Ωστόσο, θα επικρίνω το συμπέρασμα των ερευνητών σχετικά με την δοκιμή εξουδετέρωσής τους (η υπογράμμιση δική μου):
Συγκεκριμένα, η Omi-S εμφάνισε ίδιες τιμές ND50 με την Omicron (11,5 φορές, κατά 168 χαμηλότερες από εκείνη του WA1, p < 0,0001) (Εικ. 4a,b), υποδηλώνοντας ότι η πρωτεΐνη S της Omicron, όταν ενσωματώνεται σε έναν ιό WT, συμπεριφέρεται με τον ίδιο τρόπο όπως στην Όμικρον.
Δεν υπάρχει τρόπος προέκτασης της συμπεριφοράς της ακίδας μόνο από τις δοκιμές εξουδετέρωσης. Το μόνο που κάνει αυτή η ανάλυση είναι να μετρήσει εάν τα πράγματα που έχουν κολλήσει σε διαφορετική ακίδα συνεχίζουν να μένουν κολλημένα σε αυτήν την άλλη ακίδα, αλλά σε καμία περίπτωση δεν μπορεί να πει πώς “συμπεριφέρεται” η ακίδα.
Να είστε προσεκτικοί με αυτού του είδους τη διατύπωση, γιατί είναι εύκολο να πάρει κάποιος και να ξεφύγει με αυτήν τη φράση.
Και αυτό μας φέρνει στο πραγματικό ερώτημα εδώ: ποιο στο καλό ήταν το νόημα αυτής της μελέτης;
Μεταξύ όλων των θορύβων σχετικά με το κέρδος-λειτουργίας και άλλους φόβους, η πραγματική πρόθεση αυτής της μελέτης ήταν να δει αν κάτι περισσότερο από την ακίδα ευθύνεται για τη μολυσματικότητα/παθογένεση του SARS-COV2.
Συνδέοντας διαφορετικά μέρη ιών, οι ερευνητές προσπάθησαν να δουν εάν η μολυσματικότητα στις κυτταρικές γραμμές ή η μολυσματικότητα στα ποντίκια θα είχε αλλάξει.
Εάν η ακίδα ήταν ο μοναδικός παίκτης στην ικανότητα ενός ιού να μολύνει και να σκοτώνει κύτταρα, η μεταμόσχευση του γονιδίου S στον ιό WT, υποθετικά, θα παρείχε τα ίδια αποτελέσματα με την Omicron, δεδομένου ότι θα μοιράζονταν την ίδια ακίδα.
Ωστόσο, τα αποτελέσματα εδώ υποδηλώνουν ότι κάτι άλλο παίζει.
Δυστυχώς, οι ερευνητές δεν διευκρίνισαν ποτέ τι ακριβώς θα ευθύνονταν για αυτές τις διαφορές: η μελέτη σχεδιάστηκε μόνο για να υποδείξει ότι κάτι περισσότερο από την ακίδα μπορεί να υπαγορεύσει το πώς ένας ιός μολύνει τα κύτταρα, αλλά ποτέ δεν εξηγεί ποιες πρωτεΐνες ή ποια νέα μονοπάτια θα είναι υπεύθυνα.
Για να παρέχουμε κάποιο πλαίσιο σε αυτήν την υπόθεση, μια πρόσφατη ανασκόπηση από τους Hossain, et al. [7] δείχνει ότι η Omicron έχει πολλές μεταλλάξεις σε μη-ακιδικές πρωτεΐνες, όπως περιγράφεται στο παρακάτω διάγραμμα (σημειώστε ότι ένα μεμονωμένο * δίπλα σε μια μετάλλαξη υποδηλώνει ότι αυτή η μετάλλαξη βρίσκεται μόνο στην Omicron):
Οι συγγραφείς παρέχουν αυτήν την εικόνα για το ρόλο τους σε αυτές τις μη-ακιδικές πρωτεΐνες:
Οι μη ακιδικές πρωτεΐνες έχουν πολλαπλούς σημαντικούς ρόλους στην ανοσολογική ρύθμιση, τη μεταγραφική ρύθμιση και την παθογένεση του ιού. Ωστόσο, υπάρχουν κενά στη γνώση σχετικά με τον συγκεκριμένο τρόπο δράσης και τους ρόλους τους, ειδικά όσον αφορά τις μοναδικές μεταλλάξεις της Omicron. Ωστόσο, έχουν υπάρξει κάποιες αναφορές σχετικά με την επίδραση των μεταλλάξεων μη-ακιδικής πρωτεΐνης στην ιική ικανότητα και τη σοβαρότητα της νόσου τόσο σε πειραματικό, όσο και σε κλινικό περιβάλλον [87,100-102].
Πιο σημαντικός σε αυτή τη μελέτη χιμαιρικής Omicron είναι ο ρόλος της επίστασης, στην οποία μεταλλάξεις είτε στις ίδιες, είτε σε διαφορετικές ιικές πρωτεΐνες παρέχουν ορισμένα πρόσθετα χαρακτηριστικά ή συνεργιστικές συμπεριφορές στον ιό. Ουσιαστικά, οι μεταλλάξεις σε μη-ακιδικές πρωτεΐνες, όταν συνδυάζονται με μεταλλάξεις της πρωτεΐνης ακίδας, μπορούν να προσφέρουν κάτι νέο στον ιό.
Μερικά παραδείγματα μπορείτε να δείτε στο παρακάτω απόσπασμα:
Η μετάλλαξη της Delta R203 M στην πρωτεΐνη Ν έχει στατιστικά σημαντική συνεργιστική επίδραση με τη μετάλλαξη Spike L452R και ο ρυθμός ανάπτυξης των 203K(N)/484K(S)/501Y(S) είναι σταθερά υψηλότερος από τις 203R(N)/484K(S)/501Y(S) παραλλαγές. Υποστηριζόμενη από κλινικά δεδομένα, η Spike D614G + NSP12 L323P μπορεί να έχει αυξήσει τον ρυθμό αναπαραγωγής [104]. Το πιο σημαντικό είναι ότι αυτή η συσχέτιση μη-ακιδικών μεταλλάξεων που βρέθηκαν σε άλλες παραλλαγές ανοίγει έτσι παράθυρα για περισσότερες παρόμοιες μελέτες για την παραλλαγή Omicron. Η παρουσία μοναδικών μεταλλάξεων όπως στο NSP6, στην πρωτεΐνη Μ και στα ORF, που ξεχωρίζει τις δύο υποπαραλλαγές, μπορεί επίσης να συμβάλει σε αυτές τις επιπτώσεις μέσω μιας αλυσίδας επιστατικών επιδράσεων [105]. Σημειωτέον, ωστόσο, υπάρχουν ισχυρές βιβλιογραφίες σχετικά με την εύλογη επίσταση των μη-ακιδικών μεταλλάξεων που βασίζονται σε υπολογιστικές μελέτες [88,106-108].
Παραδόξως, οι ερευνητές αυτής της μελέτης χιμαιρικής Omicron μπορεί να έχουν ενδείξεις επίστασης, καθώς τα αποτελέσματα της μελέτης τους σε ποντίκια, στην οποία αξιολόγησαν τα βρογχιόλια ποντικών που είχαν μολυνθεί με αυτούς τους ιούς, δείχνουν κάποια μορφή τροπισμού της Omi-S για το βρογχιολικό επιθήλιο, αν και αυτά τα αποτελέσματα θα πρέπει να ληφθούν με πολλές επιφυλάξεις (προσέξτε το τυπογραφικό λάθος, καθώς θα έπρεπε να αναφέρει Ημέρες και όχι ώρες):
Μπορούμε να συμπεράνουμε ότι η Omi-S μπορεί να έχει κάποιο τροπισμό για τα βρογχιόλια με βάση τον συνδυασμό των πρωτεϊνών S της Omicron και μη-ακιδικών της WT, αλλά για άλλη μια φορά δεν υπάρχει τρόπος να εκτιμήσουμε ποιοι μηχανισμοί συμβαίνουν εδώ ή εάν τα αποτελέσματα αυτής της τρέχουσας μελέτης παρέχουν έμμεσες αποδείξεις.
Σε κάθε περίπτωση, ο πραγματικός ρόλος αυτής της Omi-S φαίνεται να οδήγησε σε κάποιες περιττές ιστορίες.
Είναι αυτή η Omi-S μία ισχυρότερη Omicron ή μία πιο αδύναμη WT; Αν ο σκοπός ήταν να πεθάνουν άνθρωποι, γιατί να μην κάναμε απλώς μια δοκιμή με την απελευθέρωση της WT και να δούμε πώς θα πάει ξανά, δεδομένου ότι αυτά τα αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι η WT θα ήταν η πιο επικίνδυνη παραλλαγή [8];
Το κύριο ζήτημα εδώ είναι ότι δεν ζούμε σε έναν κόσμο χωρίς SARS-COV-2, όπου μια τέτοια έρευνα θα εγείρει σοβαρές ανησυχίες.
Το γεγονός ότι οι επιστήμονες μπορεί να προσπάθησαν να κατασκευάσουν έναν ιό που μπορεί (ή δεν μπορεί) να εμφανιστεί κάποια στιγμή στο μέλλον, προκειμένου να δημιουργήσουν θεραπείες ή εμβόλια που μπορεί (ή μπορεί και όχι) να αντιμετωπίσουν τον ιό εγείρει σοβαρές ανησυχίες.
Μια τέτοια έρευνα κέρδους-λειτουργίας που μπορεί να δημιουργήσει νέους ιούς είναι κατάφωρα ανήθικη.
Αλλά ας είμαστε επίσης ρεαλιστές, δηλώνοντας ότι αυτή η μελέτη δεν λαμβάνει χώρα στο κενό - συμβαίνει σε έναν κόσμο μετά την COVID. Το γεγονός ότι οι ερευνητές προσπάθησαν να συρράψουν έναν ιό από μέρη που έχουμε ήδη δει και μπορεί να έφτιαξαν έναν μέτριο ιό μεσαίου χώρου, δεν εγείρει τα ίδια επιχειρήματα καινοτομίας όπως θα έκανε για έναν ιό που δεν είχαμε ποτέ ξαναδεί.
Αυτή είναι μια υπενθύμιση ότι το Team Skeptic θα πρέπει να παραμείνει σταθερό, αντί να υποκύψει στον φόβο, ειδικά για πράγματα που μπορεί να μην έχουν αξιολογήσει σωστά. Θα πρέπει να τεθούν οι κατάλληλες ανησυχίες, αλλά οι κατάλληλες αναγνώσεις των μελετών είναι επίσης κρίσιμες. Το γεγονός ότι αρκετοί άνθρωποι έχουν αναφερθεί σε αυτή τη μελέτη αποκλειστικά αφηρημένα συνεχίζει να δείχνει ότι υπάρχει ένα κίνητρο να βιαστούν να αναφέρουν κάτι, αντί να αφιερώσουν χρόνο για να διαβάσουν αυτές τις μελέτες.
Ας μην χάνουμε το κεφάλι μας για πράγματα που δεν αφιερώσαμε αρκετό χρόνο για να καταλάβουμε. Γνωρίζουμε ήδη ότι αυτό συμβαίνει πάρα πολύ συχνά από την άλλη πλευρά.
1 Role of spike in the pathogenic and antigenic behavior of SARS-CoV-2 BA.1 Omicron
Da-Yuan Chen, Devin Kenney, Chue-Vin Chin, Alexander H Tavares, Nazimuddin Khan, Hasahn L Conway, GuanQun Liu, Manish C Choudhary, Hans P Gertje, Aoife K OConnell, Darrell N Kotton, Alexandra Herrmann, Armin Ensser, John H Connor, Markus Bosmann, Jonathan Z Li, Michaela U Gack, Susan C Baker, Robert N Kirchdoerfer, Yachana Kataria, Nicholas A Crossland, Florian Douam, Mohsan Saeed
bioRxiv 2022.10.13.512134; doi: https://doi.org/10.1101/2022.10.13.512134
2 Οι μετρήσεις για τα Ν-θετικά βασίστηκαν σε αντισώματα αντι-Ν και στη χρήση κυτταρομετρίας ροής.
3 Οι κυτταρικές σειρές Caco-2 είναι καρκινικά κύτταρα του εντερικού επιθηλίου. Εδώ έγιναν για να εκφράσουν τα ACE2 και TMPRSS2. Λάβετε αυτό υπόψη όταν εξετάζετε τέτοιες αναλύσεις, καθώς οι κυτταρικές σειρές που χρησιμοποιούνται θα πρέπει τουλάχιστον να μοιάζουν πολύ με τα κύτταρα που θα στοχεύονταν από τον ιό. Οι δοκιμές με Caco-2 μπορεί να μην αντικατοπτρίζουν σωστά τα πραγματικά κύτταρα στους ανθρώπους και η έκφραση του ACE2 και του TMPRSS2 μπορεί να επηρεάσει τα αποτελέσματα. Θυμηθείτε ότι η Omicron πιστεύεται ότι δεν χρησιμοποιεί το TMPRSS2 ως μέθοδο εισόδου στα κύτταρα.
4 Οι κυτταρικές σειρές Vero E6 λαμβάνονται από τα νεφρά ενός Αφρικανικού Πράσινου Πιθήκου. Παρόμοια με τις κυτταρικές σειρές Caco-2, έχετε κατά νου ότι η έκφραση τόσο του ACE2, όσο και του TMPRSS2 σε αυτές τις κυτταρικές σειρές μπορεί να διαφέρει σε σύγκριση με άλλες κυτταρικές σειρές, πράγμα που σημαίνει ότι αυτά τα αποτελέσματα μπορεί να μην αντανακλούν την πραγματική διαδρομή και το ρυθμό μόλυνσης στα επιθηλιακά κύτταρα του πνεύμονα ή μια πραγματική μόλυνση.
5 Σημειώστε ότι οι δοκιμές βιωσιμότητας των κυττάρων μετρούν πόσα κύτταρα είναι τα λεγόμενα “ζωντανά” μετά την εισαγωγή του ιού. Επομένως, η χαμηλότερη κυτταρική βιωσιμότητα θεωρείται ότι σχετίζεται με κυτταρικό θάνατο κάποιας έκτασης.
6 Οι ερευνητές εδώ θεωρούν τη διαφορά στους τίτλους του ιού μεταξύ WT και Omi-S ως “μη στατιστικά σημαντική”, όπως υποδηλώνεται με το ns στο γράφημα. Ωστόσο, αυτό μπορεί να οφείλεται σε ένα ποντίκι που φαίνεται να εμφανίζει πολύ χαμηλό τίτλο ιού στα 2-dpi εντός της ομάδας WT και θα στοιχημάτιζα ότι αυτή η ακραία τιμή επηρεάζει τον μέσο όρο για την ομάδα WT 2-dpi.
7 Hossain, A., Akter, S., Rashid, A. A., Khair, S., & Alam, A. (2022). Unique mutations in SARS-CoV-2 Omicron subvariants' non-spike proteins: Potential impacts on viral pathogenesis and host immune evasion. Microbial pathogenesis, 170, 105699. https://doi.org/10.1016/j.micpath.2022.105699
8 Αυτό δεν λαμβάνει υπόψη το γεγονός ότι αυτό μπορεί να έχει ήδη συμβεί με την WT, οπότε είμαι λίγο σαρκαστικός εδώ.