ΜΕΛΕΤΗ: Αξιολόγηση ασφάλειας του διαμορφωμένου με λιπονανοσωματίδια τροποποιημένου mRNA...

...στον αρουραίο Sprague-Dawley και τον πίθηκο Cynomolgus. Μία μελέτη σε ζώα από το 2017 μας αναφέρει κάποια προβλήματα...

Πηγή

Περίληψη

Η φαρμακολογία, η φαρμακοκινητική και η ασφάλεια του τροποποιημένου mRNA που διαμορφώνεται σε λιπονανοσωματίδια (LNP) αξιολογήθηκαν μετά από επαναλαμβανόμενη ενδοφλέβια έγχυση σε αρουραίους και πιθήκους.

Και στα δύο είδη, το τροποποιημένο mRNA που κωδικοποιεί την πρωτεΐνη για την ανθρώπινη ερυθροποιητίνη (hEPO) είχε προβλέψιμα και σταθερά φαρμακολογικά και τοξικολογικά αποτελέσματα. Η φαρμακοκινητική ανάλυση που διεξήχθη μετά την πρώτη δόση, έδειξε ότι τα μετρούμενα επίπεδα hEPO ήταν μέγιστα στις 6 ώρες μετά το τέλος της ενδοφλέβιας έγχυσης και πάνω από 100 φορές την αναμενόμενη αποτελεσματική έκθεση (17,6 ng/ml) στην υψηλότερη δόση που δοκιμάστηκε. Η hEPO ήταν φαρμακολογικά ενεργή τόσο στον αρουραίο, όσο και στον πίθηκο, όπως φαίνεται από μια σημαντική αύξηση στις παραμέτρους μάζας των ερυθρών αιμοσφαιρίων.

Τα κύρια ευρήματα που σχετίζονται με την ασφάλεια προκλήθηκαν από την υπερβολική φαρμακολογία της hEPO και περιελάμβαναν αυξημένη αιμοποίηση στο ήπαρ, τον σπλήνα και τον μυελό των οστών (αρουραίοι) και ελάχιστη αιμορραγία στην καρδιά (πίθηκοι).

Πρόσθετα πρωτογενή ευρήματα που σχετίζονται με την ασφάλεια στον αρουραίο περιελάμβαναν ήπια αύξηση του αριθμού των λευκών αιμοσφαιρίων, αλλαγές στις παραμέτρους πήξης σε όλες τις δόσεις, καθώς και ηπατική βλάβη και απελευθέρωση της επαγόμενης από την ιντερφερόνη γ πρωτεΐνης, μόνο σε ομάδες υψηλής δόσης.

Στον πίθηκο, όπως φαίνεται με την παρεντερική χορήγηση κατιονικών LNP, παρατηρήθηκε σπληνική νέκρωση και εξάντληση λεμφοκυττάρων, συνοδευόμενη από ήπια και αναστρέψιμη ενεργοποίηση συμπληρώματος.

Αυτά τα ευρήματα καθόρισαν ένα καλά ανεκτό επίπεδο δόσης πάνω από την αναμενόμενη αποτελεσματική δόση. Συνολικά, αυτές οι συνδυασμένες μελέτες υποδεικνύουν ότι το τροποποιημένο mRNA που έχει διαμορφωθεί με LNP μπορεί να χορηγηθεί με ενδοφλέβια έγχυση σε 2 τοξικολογικά σχετικά ζωικά είδη δοκιμής και να δημιουργήσει υπερθεραπευτικά επίπεδα πρωτεΐνης (hEPO) in vivo.

---