Διαχειρίζονται τα ποντίκια την τοξικότητα των εμβολίων mRNA καλύτερα από τους ανθρώπους;
Μερικά ανησυχητικά δεδομένα
*της Joomi*
Το μοντέλο του ποντικού
Ίσως έχετε ακούσει ότι τα νέα ενισχυτικά εμβόλια COVID-19 αξιολογήθηκαν σε μεγάλο βαθμό με δεδομένα σε ποντίκια. [1]
Είναι αυτό το νέο φυσιολογικό; Θα βασιστούμε περισσότερο σε πειράματα σε ποντίκια για μελλοντικές “ενημερώσεις” στα εμβόλια COVID-19;
Αν συμβαίνει αυτό, αξίζει να ρωτήσουμε: υπάρχουν στοιχεία ότι τα ποντίκια μπορούν να χειριστούν την τοξικότητα των εμβολίων mRNA καλύτερα από τους ανθρώπους;
Δυστυχώς, υπάρχουν.
Οι άνθρωποι είναι πιο ευαίσθητοι από τα ποντίκια στην ίδια δόση εμβολίου mRNA
Θα επικεντρωθούμε σε αυτή τη συναρπαστική μελέτη από τον Μάρτιο του 2022. Αξίζει να την αναλύσουμε με κάποιες λεπτομέρειες.
Αυτή η μελέτη εξέτασε πώς αντέδρασαν ποντίκια, άνθρωποι και κυτταρικές καλλιέργειες σε διάφορα εμβόλια mRNA που έχουν διαμορφωθεί με λιπίδια. Επικεντρώθηκαν στις βραχυπρόθεσμες επιπτώσεις των εμβολίων. Συγκεκριμένα τα αποτελέσματα του ίδιου του mRNA ή των λιπιδίων που χρησιμοποιούνται για να εγκλωβίσουν το mRNA, σε αντίθεση με τις πρωτεΐνες που κωδικοποιήθηκαν από το mRNA.
Θα δούμε πρώτα τα αποτελέσματά τους με ένα εμβόλιο που ονομάζουν “RNA-LPX”. Αυτό είναι ένα εμβόλιο καρκίνου mRNA που υποτίθεται ότι διεγείρει τα Τ κύτταρα να αναγνωρίσουν τα νεοαντιγόνα, τα οποία είναι πρωτεΐνες που εκφράζονται ειδικά σε κύτταρα όγκων. Το mRNA είναι εγκλεισμένο σε ένα “lipoplex”, το οποίο είναι ένα θετικά φορτισμένο λιπόσωμα [2] που είναι λίγο διαφορετικό από τα λιπονανοσωματίδια (LNPs) που χρησιμοποιούνται στα εμβόλια COVID-19.
Θα φτάσουμε στα αποτελέσματά τους με εμβόλια mRNA που έχουν διαμορφωθεί με LNPs αργότερα.
Τέλος πάντων, βρήκαν ότι τα ποντίκια ήταν λιγότερο ευαίσθητα σε αυτά τα εμβόλια σε σύγκριση με τους ανθρώπους:
Σε αντίθεση με τους ανθρώπους, τα ποντίκια C57BL/6 και Balb/c είναι αξιοσημείωτα ανεκτικά στα εμβόλια RNA και εμφανίζουν περιορισμένη συστηματική απελευθέρωση κυτοκίνης μόνο μετά από ενδοφλέβια χορήγηση ενός λιποσωμικού εμβολίου που περιέχει μη τροποποιημένο RNA (RNA-LPX).
Τα “C57BL/6” και “Balb/c” είναι διαφορετικά είδη εργαστηριακών ποντικιών.
Η ίδια δόση του εμβολίου mRNA ήταν “καλά ανεκτή” σε ποντίκια, αλλά οδήγησε σε συμπτώματα γρίπης στους ανθρώπους, παρά την τεράστια διαφορά στο μέγεθος:
Ακόμη και σε δόσεις RNA (50 μg) που είναι καλά ανεκτές σε ποντίκια, οι ασθενείς εμφανίζουν παροδικά ήπια έως μέτρια συμπτώματα γρίπης... Δεδομένων των προφανών διαφορών μεγέθους, αυτό σημαίνει ότι οι δόσεις RNA-LPX που προκαλούν ισχυρές συστηματικές φλεγμονώδεις αποκρίσεις στους ανθρώπους είναι περισσότερο από 1.000 φορές χαμηλότερες από ό,τι σε εργαστηριακά ποντίκια.
Όταν κυκλοφορούσαν τα εμβόλια για την COVID-19, μερικοί άνθρωποι παραπονιόντουσαν για ακραίο πυρετό, ρίγη, πόνους ή κόπωση. Θυμάστε τι μας έλεγαν για αυτό τότε; Σημαίνει ότι “δουλεύει”. [3]
Λοιπόν, πιθανότατα προκαλούσαν επίσης υψηλά επίπεδα συστηματικής φλεγμονής.
Για λόγους που θα δούμε αργότερα, τα ποντίκια δεν ανταποκρίνονται με τον ίδιο τρόπο. Στην πραγματικότητα, ο διπλασιασμός αυτής της δόσης ήταν καλός στα ποντίκια: “η υψηλή δόση RNA-LPX (100 μg) ήταν καλά ανεκτή σε ποντίκια άγριου τύπου χωρίς ανιχνεύσιμα ανεπιθύμητα συμβάντα”.
Ο λόγος για αυτές τις διαφορές δεν είναι γνωστός:
Παρόμοιες παρατηρήσεις έχουν γίνει με άλλα προφλεγμονώδη ερεθίσματα, δημιουργώντας μια αξιοσημείωτη απόκλιση στη δόση που απαιτείται για την πρόκληση βιολογικών και τοξικολογικών αποκρίσεων σε διαφορετικά είδη. Οι μηχανισμοί που διέπουν αυτές τις δραματικές διαφορές έχουν παραμείνει σε μεγάλο βαθμό άγνωστοι.
Το αποτέλεσμα μπορεί εν μέρει να έχει να κάνει με τα επίπεδα συγκεκριμένων κυτοκινών
Μέρος της διαφοράς στην απόκριση μπορεί να έχει να κάνει με διαφορετικά επίπεδα ορισμένων κυτοκινών, οι οποίες είναι μικρές πρωτεΐνες που χρησιμοποιούνται για την επικοινωνία μεταξύ των κυττάρων.
Συγκεκριμένα, ως απάντηση σε αυτά τα εμβόλια, οι άνθρωποι φαίνεται να παράγουν περισσότερες “προφλεγμονώδεις” κυτοκίνες.
Οι προφλεγμονώδεις κυτοκίνες σχετίζονται με υψηλότερη φλεγμονή και προκαλούν επίσης αύξηση άλλων προφλεγμονωδών κυτοκινών, οι οποίες με τη σειρά τους μπορούν να προκαλέσουν ακόμη μεγαλύτερη φλεγμονή. Αν και οι φλεγμονώδεις κυτοκίνες είναι απαραίτητο μέρος της άμυνας έναντι των παθογόνων, τα υψηλά συστημικά επίπεδα μπορεί να οδηγήσουν σε επιβλαβείς, ανεξέλεγκτες ανοσολογικές αποκρίσεις.
Αποκαλύψαμε τον βασικό ρόλο της IL-1 στην ενεργοποίηση της απελευθέρωσης άλλων προφλεγμονωδών κυτοκινών που σχετίζονται με το σύνδρομο απελευθέρωσης κυτοκίνης (CRS), με τους ανθρώπους να είναι σημαντικά πιο ευαίσθητοι από τα ποντίκια.
Επιπλέον, ως απόκριση σε αυτά τα εμβόλια, τα λευκοκύτταρα ποντικού (λευκά αιμοσφαίρια ποντικού), απελευθερώνουν περισσότερες αντιφλεγμονώδεις κυτοκίνες, οι οποίες χρησιμεύουν για την άμβλυνση της φλεγμονής:
Σε αντίθεση με τους ανθρώπους, τα λευκοκύτταρα ποντικού ανταποκρίνονται στα εμβόλια RNA ρυθμίζοντας προς τα πάνω την αντιφλεγμονώδη IL-1ra σε σχέση με την IL-1… προστατεύοντας τα ποντίκια από τοξικότητες που προκαλούνται από κυτοκίνη σε >1.000 φορές υψηλότερες δόσεις εμβολίου.
Το παραπάνω σχήμα δείχνει τα επίπεδα των συστηματικών κυτοκινών τύπου IL-1 έναντι των επιπέδων πριν από τη δόση, μετά από χορήγηση 25 μg RNA-LPX σε 9 ανθρώπους και 8 ποντίκια. Οι άνθρωποι εδώ ήταν ασθενείς με καρκίνο που συμμετείχαν σε μια μελέτη φάσης 1b (NCT03289962) για αυτό το εμβόλιο mRNA.
Σημειώστε ότι στα ποντίκια χορηγήθηκαν ίδιες απόλυτες ποσότητες με τους ανθρώπους.
Τα ποντίκια φαίνεται να απελευθερώνουν πολύ περισσότερη από την αντιφλεγμονώδη IL-1ra, σε σύγκριση με τις φλεγμονώδεις κυτοκίνες IL-1 (οι οποίες έρχονται σε δύο μορφές, IL-1β και IL-1α).
Τι γίνεται όμως αν αυτό το αποτέλεσμα έχει να κάνει απλώς με το γεγονός ότι οι άνθρωποι σε αυτό το πείραμα είχαν καρκίνο;
Λοιπόν, βλέπουμε επίσης αυτό το μοτίβο όταν συγκρίνουμε υγιή κύτταρα ανθρώπου και ποντικού in vitro:
Στο παραπάνω σχήμα, βλέπουμε αποτελέσματα από (α) ανθρώπινα PBMCs (μονοπύρηνα κύτταρα ανθρώπινου περιφερικού αίματος) που δόθηκαν από υγιείς ανθρώπους εθελοντές και (β) κύτταρα αίματος ποντικού.
Στα ανθρώπινα κύτταρα, η φλεγμονώδης IL-1β (κόκκινη) αυξήθηκε και υπερέβη κατά πολύ την αντιφλεγμονώδη IL-1ra (πράσινη) σε υψηλότερες δόσεις του εμβολίου RNA-LPX.
Στα κύτταρα ποντικού, η αντιφλεγμονώδης IL-1ra ήταν ήδη υψηλή κατά την έναρξη και αυξήθηκε περαιτέρω με υψηλότερη δόση RNA-LPX, ενώ οι φλεγμονώδεις κυτοκίνες παρατηρήθηκαν πραγματικά μόνο σε υψηλά επίπεδα δόσης.
Αυτό παρατηρήθηκε σε ποντίκια εργαστηρίου, ανεξάρτητα από την προέλευση ή το στέλεχος του προμηθευτή (Εκτεταμένα Δεδομένα Εικ. 5c).
Παρατηρήστε ότι οι κλίμακες είναι διαφορετικές σε αυτά τα γραφήματα. Aν είχαν την ίδια κλίμακα, οι διαφορές μεταξύ ανθρώπου και ποντικιού θα ήταν ακόμη πιο έντονες.
Οι αυξήσεις σε άλλες φλεγμονώδεις κυτοκίνες, όπως η IL-6 και η TNF-α, ήταν επίσης πολύ υψηλότερες στα ανθρώπινα αιμοσφαίρια σε σύγκριση με τα αιμοσφαίρια ποντικού (Εκτεταμένα Δεδομένα Εικ. 5b).
Τα ποντίκια με έλλειψη IL-1ra (όπως και οι άνθρωποι) ανταποκρίνονται χειρότερα από τα κανονικά ποντίκια
Έτσι, τα ποντίκια απελευθερώνουν περισσότερη IL-1ra σε σύγκριση με τους ανθρώπους και πιστεύουμε ότι αυτό βοηθά στην άμβλυνση της φλεγμονής στα ποντίκια. Αλλά τα υψηλά επίπεδα IL-1ra μειώνουν πραγματικά τη φλεγμονή ή είναι απλώς ένας συσχετισμός που βλέπουμε;
Για να απαντήσουν σε αυτό το ερώτημα, οι ερευνητές εξέτασαν το RNA-LPX σε ποντίκια με έλλειψη IL-1ra (Il1rn−/−). Σε αντίθεση με τα κανονικά ("wildtype") ποντίκια:
Τα ποντίκια Il1rn−/− που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με RNA-LPX ανέπτυξαν γρήγορα έναν φαινότυπο που μοιάζει με CRS και χαρακτηρίζεται από έντονη υποθερμία (Εικ. 3e), απώλεια σωματικού βάρους (Εικ. 3f) και υπερβολική συστηματική απελευθέρωση κυτοκίνης (Εικ. 3g).
Αυτά τα ποντίκια φάνηκε να πάσχουν από περισσότερο “CRS”, που σημαίνει “σύνδρομο απελευθέρωσης κυτοκίνης”. Από την άλλη πλευρά, “τα υψηλά ενδογενή επίπεδα IL-1ra μπορούν να προστατεύσουν τα ποντίκια άγριου τύπου από ανοσολογική απορρύθμιση και ανεξέλεγκτη συστημική φλεγμονή”.
Τα ποντίκια με έλλειψη IL-1ra μπορεί να είναι πιο αντιπροσωπευτικά του πώς αντιδρούν οι άνθρωποι σε αυτά τα είδη εμβολίων:
Τα ποντίκια με έλλειψη IL-1ra μπορούν να προβλέψουν καλύτερα τις αποκρίσεις των ασθενών σε έμφυτες ανοσολογικές προκλήσεις (όπως τα εμβόλια RNA) και να παρέχουν ένα χρήσιμο εργαλείο για την αξιολόγηση τόσο της ευαισθησίας σε παθογόνα, όσο και της ανεκτικότητας σε φλεγμονώδεις τοξικότητες που σχετίζονται με τη θεραπεία in vivo.
Επιπλέον, τα ποντίκια με έλλειψη IL-1ra ήταν πιο ευαίσθητα και σε άλλες τοξίνες, συμπεριλαμβανομένων των τοξινών από βακτήρια. Συναρπαστικό.
Δεν είναι μόνο αυτό το εμβόλιο mRNA
Ίσως είναι ακριβώς αυτό το συγκεκριμένο εμβόλιο mRNA που είναι ιδιαίτερα φλεγμονώδες;
Αυτό δεν φαίνεται να ισχύει.
Αυτή η μελέτη δημιούργησε επίσης εμβόλια mRNA που κωδικοποιούσαν το eGFP, η οποία είναι μια φθορίζουσα πρωτεΐνη [4]. Έκαναν διάφορες εκδοχές χρησιμοποιώντας διαφορετικές λιπιδικές συνθέσεις για να εγκλωβίσουν το mRNA.
Μια εκδοχή χρησιμοποίησε λιποσώματα όπως το RNA-LPX που συζητήθηκε παραπάνω και δύο χρησιμοποιούσαν LNPs που διαμορφώθηκαν με διαφορετικά ιονίσιμα λιπίδια. Το ένα χρησιμοποιεί SM-102, το οποίο χρησιμοποιήθηκε στο εμβόλιο mRNA COVID-19 της Moderna και το άλλο χρησιμοποιώντας MC3, το οποίο έχει χρησιμοποιηθεί για άλλα θεραπευτικά RNA.
Από όλα τα εμβόλια, αυτό με το SM-102 ήταν πιο φλεγμονώδες, αν και τα δύο εμβόλια με LNP προκάλεσαν σημαντική αύξηση της φλεγμονώδους κυτοκίνης IL-1β στα ανθρώπινα PBMCs, ενώ τα επίπεδα της αντιφλεγμονώδους IL-1ra ήταν χαμηλότερα:
Ποια συστατικά των εμβολίων mRNA είναι φλεγμονώδη;
Για ορισμένα εμβόλια mRNA, τόσο το συστατικό mRNA, όσο και το συστατικό λιπιδίου πρέπει να υπάρχουν για να προκληθεί απελευθέρωση φλεγμονώδους κυτοκίνης, ενώ σε άλλα, το λιπίδιο από μόνο του είναι αρκετό. Εξαρτάται από τη συγκεκριμένη σύνθεση λιπιδίων και από το εάν το mRNA είναι “τροποποιημένο”.
Η τροποποίηση του mRNA, όπου οι ουριδίνες αντικαθίστανται με Ν1-μεθυλ-ψευδουριδίνη, όπως έγινε με τα εμβόλια mRNA της COVID-19, επιτρέπει στο mRNA να αποφύγει ορισμένους υποδοχείς που μοιάζουν με διόδια (TLRs) μέσα στα κύτταρα, οι οποίοι είναι πρωτεΐνες που ανιχνεύουν μονόκλωνο RNA, όπως ορισμένους τύπους του ιικού RNA. Τα εμβόλια mRNA που περιέχουν μη τροποποιημένο mRNA θα διεγείρουν αυτούς τους TLR και θα κάνουν τα κύτταρα να “νομίζουν” ότι υπήρξε εισβολή ιού. Αυτό είναι ένα από τα σήματα που μπορούν να συμβάλουν στην απελευθέρωση φλεγμονωδών κυτοκινών.
Η παραπάνω εικόνα δείχνει επίπεδα κυτοκινών με διαφορετικά εμβόλια mRNA σε ανθρώπινα PBMCs. Όπου βλέπετε "mod" σημαίνει ότι το mRNA τροποποιήθηκε.
Βλέπουμε ότι το mRNA με το λιπίδιο “lipoplex” (RNA-LPX) οδηγεί στην απελευθέρωση πολλών φλεγμονωδών κυτοκινών, ενώ το τροποποιημένο mRNA με αυτό το ίδιο λιπίδιο (modRNA-LPX) όχι.
Αυτό δείχνει ότι το “lipoplex” από μόνο του δεν προκαλεί την απελευθέρωση φλεγμονωδών κυτοκινών και πράγματι όταν δοκίμασαν μόνο το λιπίδιο χωρίς mRNA, δεν οδήγησε σε απελευθέρωση οποιασδήποτε φλεγμονώδους IL-1β (Εικ. 1f).
Το LNP που χρησιμοποιείται στο εμβόλιο mRNA της Moderna είναι φλεγμονώδες από μόνο του
Από την άλλη πλευρά, το modRNA-LNP (SM-102), το οποίο χρησιμοποιεί το λιπίδιο της Moderna, είναι εξαιρετικά φλεγμονώδες, παρά το γεγονός ότι έχει τροποποιηθεί το RNA. Στην πραγματικότητα, είδαν ισχυρή απελευθέρωση φλεγμονώδους IL-1β ακόμη και με άδειο LNP με SM-102 (Εικ. 7γ). [5]
Παραδόξως, η αντιδραστικότητα των εμβολίων RNA δεν οφειλόταν απαραίτητα στον αγωνισμό TLR7/8, καθώς παρατηρήθηκε απελευθέρωση IL-1 χρησιμοποιώντας εμβόλια που περιείχαν RNA τροποποιημένο με Ν1-μεθυλ-ψευδοουριδίνη (modRNA). Αντίθετα, τα λιπιδικά συστατικά που χρησιμοποιήθηκαν για τη διαμόρφωση αυτών των εμβολίων αντικατέστησαν το μη τροποποιημένο RNA, προκαλώντας την απόκριση IL-1.
Ο “αγωνισμός TLR7/8” σημαίνει διέγερση υποδοχέων 7 και 8 που μοιάζουν με διόδια (οι οποίοι αναγνωρίζουν μονόκλωνο RNA στα κύτταρα).
Αυτό μπορεί να μην προκαλεί έκπληξη, δεδομένου ότι υπήρξαν και άλλες μελέτες που υποδεικνύουν την εμπρηστική φύση ορισμένων από αυτά τα LNP (δείτε εδώ ή εδώ).
Δυστυχώς, αυτή η μελέτη δεν εξέτασε το ιονιζόμενο λιπίδιο που χρησιμοποιήθηκε στο εμβόλιο mRNA των BioNTech/Pfizer, ALC-0315.
Επίσης, δοκίμασαν μόνο το εμβόλιο modRNA-LNP (SM-102) που μοιάζει με της Moderna σε ανθρώπινα κύτταρα, επομένως δεν μπορούμε να συγκρίνουμε τα αποτελέσματα με κύτταρα ποντικού. Η εικασία μου είναι ότι τα ποντίκια θα ανταποκρίνονταν καλύτερα σε αυτό από τους ανθρώπους, όπως ακριβώς και με το RNA-LPX, αλλά αυτό προφανώς θα έπρεπε να δοκιμαστεί.
Πολλαπλές πηγές τοξικότητας στα εμβόλια mRNA της COVID-19
Πώς μπορούμε να συσχετίσουμε αυτά τα ευρήματα με όσα γνωρίζουμε για τα εμβόλια mRNA της COVID-19;
Γνωρίζουμε καλά ότι τα εμβόλια για την COVID κωδικοποιούν την πρωτεΐνη ακίδας του SARS-CoV-2, η οποία φαίνεται να είναι επιβλαβής για τα κύτταρα. Έτσι, τώρα έχουμε δημοσιεύσει στοιχεία ότι ο εμβολιασμός mRNA της COVID-19 μπορεί να οδηγήσει σε τουλάχιστον δύο πηγές τοξικότητας: τα LNPs, τουλάχιστον στην περίπτωση της Moderna και την πρωτεΐνη ακίδας.
Η εικασία μου είναι ότι οι πιο οξείες επιδράσεις των LNPs και της πρωτεΐνης ακίδας προκαλούνται σε διαφορετικές χρονικές στιγμές μετά τον εμβολιασμό. Θα περίμενα ότι οι πιο εμφανείς επιδράσεις από τα λιπίδια θα εμφανιστούν σύντομα μετά τον εμβολιασμό, ενώ οι πιο εμφανείς επιδράσεις από την πρωτεΐνη ακίδας εμφανίζονται λίγο αργότερα, αφού τα κύτταρα είχαν αρκετό χρόνο για να παράγουν αρκετή πρωτεΐνη ακίδας.
Θα μπορούσαν επίσης να υπάρξουν μακροπρόθεσμες ή πιο χρόνιες επιδράσεις και από τα δύο.
Μη ανθρώπινα κύτταρα πρωτευόντων
Αυτή η μελέτη εξέτασε επίσης πώς ορισμένα κύτταρα πρωτευόντων (μη ανθρώπινα) ανταποκρίθηκαν στο εμβόλιο RNA-LPX:
Μετρήσαμε επίσης τα αντίστοιχα επίπεδα κυτοκίνης σε κύτταρα μη ανθρώπινων πρωτευόντων (NHPs), καθώς οι cynomolgus macaques και rhesus macaques χρησιμοποιούνται συχνά για την αξιολόγηση της ασφάλειας και της ανοσογονικότητας των εμβολίων RNA. Είναι ενδιαφέρον ότι ανιχνεύθηκε ισχυρή ανοδική ρύθμιση της IL-1ra σε όλα τα επίπεδα δόσης RNA-LPX, ενώ η συγκέντρωση της IL-1β και η συχνότητα μονοκυττάρων βρέθηκαν χαμηλότερες τόσο στα PBMCs των cynomolgus macaque, όσο και στα PBMCs των rhesus macaque σε σύγκριση με τα ανθρώπινα PBMCs (Εκτεταμένα δεδομένα Εικ. 5d– f).
Με άλλα λόγια, τα μη ανθρώπινα πρωτεύοντα κύτταρα ρύθμισαν προς τα πάνω τις αντιφλεγμονώδεις κυτοκίνες σε σχέση με τις φλεγμονώδεις κυτοκίνες.
Οι μελέτες μας με NHP PBMCs υποδηλώνουν επίσης ότι τα NHP μοιάζουν περισσότερο με τα ποντίκια, παρά με τους ανθρώπους σε σχέση με τη συχνότητα των μονοκυττάρων και το προφίλ επαγωγής IL-1ra.
Και:
Αυτά τα αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι παρόμοια με τα ποντίκια, οι προκλινικές μελέτες σε NHPs ενδέχεται να μην καταγράφουν πλήρως τις φλεγμονώδεις τοξικότητες που σχετίζονται με τα εμβόλια RNA.
Επομένως, η χρήση άλλων πρωτευόντων για τη δοκιμή αυτών των εμβολίων μπορεί επίσης να είναι προβληματική.
Εργαστηριακά ποντίκια σε σύγκριση με άγρια ποντίκια
Όπως αναφέρθηκε προηγουμένως, αυτή η μελέτη εξέτασε διαφορετικά είδη εργαστηριακών ποντικών.
Αυτό ήταν καλό, επειδή τα είδη των εργαστηριακών ποντικών μπορεί να είναι αισθητά διαφορετικά. Αυτή η μελέτη εξέτασε δύο στενά συνδεδεμένα είδη ποντικών από διαφορετικούς προμηθευτές και βρήκε διαφορές στο μέγεθος, την κοινωνικότητα, τις αντιδράσεις στο στρες, την κιρκαδική δραστηριότητα και την τάση για αύξηση βάρους υπό το στρες.
Δεδομένου ότι ακόμη και τα είδη των εργαστηριακών ποντικιών μπορεί να διαφέρουν τόσο πολύ, αξίζει να αναρωτηθούμε: ποια θα ήταν τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης αν εξέταζαν επίσης άγρια ποντίκια;
Ο Bret Weinstein, ένας εξελικτικός βιολόγος, μίλησε για το πώς τα πρωτόκολλα αναπαραγωγής για ποντίκια εργαστηρίου έχουν οδηγήσει σε σημαντικές διαφορές μεταξύ άγριων και εργαστηριακών ποντικιών. Αυτό οδήγησε τα εργαστηριακά ποντίκια να έχουν μακρύτερα τελομερή, τα οποία θα τους προσέφεραν μεγαλύτερη ικανότητα για επισκευή ιστών, αν και αυτό θα ήταν εις βάρος της δυνατότητας ελέγχου των όγκων (για περισσότερα, δείτε εδώ ή το βίντεο παρακάτω).
Αυτό θα μπορούσε προφανώς να έχει τεράστιες επιπτώσεις στις δοκιμές ασφάλειας φαρμάκων ή εμβολίων.
Πολλά περισσότερα μπορούν να ειπωθούν για αυτό, αλλά προς το παρόν είναι κάτι που πρέπει να έχουμε κατά νου, καθώς οι ρυθμιστικοί φορείς μας βασίζονται σε μεγάλο βαθμό σε δεδομένα εργαστηριακών ποντικιών για να επηρεάσουν τα “θεραπευτικά” που εγκρίνονται για τους ανθρώπους.
Κύρια συμπεράσματα
Εν κατακλείδι:
Η ίδια δόση ενός mRNA που διαμορφώθηκε με εμβόλιο “lipoplex” (κατιονικό λιπόσωμα) οδήγησε σε συμπτώματα γρίπης σε ανθρώπους, αλλά όχι σε ποντίκια, παρά τη μεγάλη διαφορά μεγέθους.
Αυτό το εμβόλιο προκάλεσε πιο συστηματική απελευθέρωση φλεγμονώδους κυτοκίνης στους ανθρώπους, σε σύγκριση με τα ποντίκια.
Αυτό το εμβόλιο οδήγησε επίσης σε λιγότερη αντιφλεγμονώδη απελευθέρωση κυτοκίνης στους ανθρώπους, σε σύγκριση με τα ποντίκια.
Αυτό το πρότυπο κυτοκίνης παρατηρήθηκε επίσης κατά τη σύγκριση ανθρώπινων αιμοσφαιρίων με κύτταρα αίματος ποντικού in vitro.
Το πρότυπο παρατηρήθηκε επίσης σε πολλά διαφορετικά είδη εργαστηριακών ποντικών.
Το πρότυπο παρατηρήθηκε επίσης σε κύτταρα πρωτευόντων (μη ανθρώπινων) in vitro.
Η τροποποίηση του mRNA στο εμβόλιο που έχει διαμορφωθεί με “lipoplex” δεν προκαλεί φλεγμονώδεις κυτοκίνες στα ανθρώπινα αιμοσφαίρια.
Τα εμβόλια mRNA που διαμορφώθηκαν με LNPs προκάλεσαν φλεγμονώδεις κυτοκίνες σε ανθρώπινα αιμοσφαίρια, παρά την τροποποίηση του mRNA.
Το LNP που παρασκευάστηκε με SM-102, το οποίο χρησιμοποιήθηκε στο εμβόλιο COVID-19 mRNA της Moderna, ήταν το πιο φλεγμονώδες από τα διαφορετικά λιπιδικά σκευάσματα που δοκιμάστηκαν.
Το κενό LNP με SM-102 από μόνο του ήταν φλεγμονώδες.
Τέλος, πρέπει να αναφερθεί ότι τίποτα από αυτά που περιέχονται σε αυτό το άρθρο δεν σημαίνει ότι τα ποντίκια είναι χειρότερα από άλλα μοντέλα ζώων. Έτσι και αλλιώς, είδαμε ότι τα μη ανθρώπινα κύτταρα πρωτευόντων αντέδρασαν παρόμοια με τα κύτταρα ποντικού.
Ελπίζω όμως οι περισσότεροι από εμάς να συμφωνήσουμε ότι το να βασιζόμαστε σε μεγάλο βαθμό στα δεδομένα του ποντικιού είναι εξαιρετικά ακατάλληλο για την έγκριση προϊόντων που θα δοθούν σε απολύτως υγιή άτομα, συμπεριλαμβανομένων των παιδιών…
1 Μπορεί να ακούσετε τους ελεγκτές δεδομένων να λένε ότι αυτός ο ισχυρισμός είναι “παραπλανητικός”, επειδή μέρος της απόφασης του FDA να δώσει εξουσιοδότηση για αυτήν την ενισχυτική δόση βασίστηκε επίσης σε μια μικρή ανθρώπινη δοκιμή για “παρόμοια ενισχυτική” που στόχευε την BA.1. Μπορείτε να αποφασίσετε μόνοι σας εάν αυτό ήταν κατάλληλο ή αρκετά καλό, αλλά θα πρέπει να καταστεί σαφές ότι η ενισχυτική που εγκρίθηκε ήταν διαφορετικό προϊόν. Η εγκεκριμένη αναμνηστική είναι ένα δισθενές εμβόλιο mRNA, που έχει mRNA από το αρχικό στέλεχος συν τις υποπαραλλαγές BA.4 και BA.5.
2 Θα το δείτε επίσης να αναφέρεται ως “κατιονικό λιπόσωμα”.
3 Υπάρχει μια λεπτή ισορροπία που πρέπει να παίξουν τα εμβόλια: αφενός πρέπει να διεγείρουν συστατικά του έμφυτου ανοσοποιητικού συστήματος (το οποίο απελευθερώνει φλεγμονώδεις κυτοκίνες), προκειμένου να τραβήξουν την προσοχή του προσαρμοστικού ανοσοποιητικού συστήματος (κύτταρα Β και Τ), αλλά προφανώς η πολλή φλεγμονή είναι κακή. Το ιδανικό εμβόλιο θα ενεργοποιούσε ακριβώς όσο είναι απαραίτητο.
4 Αυτή η πρωτεΐνη επιλέγεται συχνά για όλα τα είδη πειραματικών διατάξεων. Αν μη τι άλλο, είναι εύκολο να δούμε αν εκφράζεται σε κύτταρα.
5 Με άλλα λόγια, αυτό το λιπίδιο στην πραγματικότητα φαίνεται να δρα ως ανοσοενισχυτικό.