Η δοκιμή των Pfizer/BioNTech C4591001 - Έκθεση ελέγχου - v1 (31-05-2024)

Επανανάλυση των δεδομένων και ανωμαλίες που καταγράφηκαν - Μέρος 4ο

*των OPENVAET, DR AH KAHN SYED, JOSH GUETZKOW, MODARN_LIFE, JKUNADHASAN και BROOK JACKSON*

---

Ασυνέπειες στις ενδιάμεσες αναλύσεις αποτελεσματικότητας - ημερομηνίες ανακοίνωσης & μη συμβατό υποκείμενο

52. Το Σχέδιο Στατιστικής Ανάλυσης (SAP) [61] - προγραμμάτισε ανάλυση αποτελεσματικότητας σε 164 περιπτώσεις για εφαρμογή στην EUA και ενδιάμεσες αναλύσεις αποτελεσματικότητας σε 62 και 92 περιπτώσεις - στο οποίο στάδιο θα μπορούσε να ανακοινωθεί η αποτελεσματικότητα εάν είχε επιτευχθεί.

53. Οι 170 “επίσημες” περιπτώσεις αποτελεσματικότητας, που παρουσιάστηκαν ως εκείνες που ελήφθησαν κατά την ημερομηνία λήξης της 14ης Νοεμβρίου 2020, παρατίθενται σε ένα από τα αρχεία .PDF που παρέχονται [62]. Οι περιπτώσεις δεν περιλαμβάνουν την κεντρική ημερομηνία PCR τους (όταν η Pfizer είχε γνώση και επιβεβαίωση της περίπτωσης). Η εξαγωγή αυτών των περιπτώσεων (R [63]) επιτρέπει την εκ νέου ανάλυσή τους (R [64]).

54. Δείχνει επίσης ότι η Pfizer είχε ήδη τα απαραίτητα 63 κρούσματα στις 22 Οκτωβρίου 2020 και 94 κρούσματα στις 30 Οκτωβρίου. Ωστόσο, περίμεναν μέχρι τις 9 Νοεμβρίου 2020 για να ανακοινώσουν τα αποτελέσματα της ενδιάμεσης ανάλυσης αποτελεσματικότητας, μέσω δελτίου τύπου. Δεν είναι σαφές γιατί καθυστέρησαν τόσο πολύ να ανακοινώσουν την ισχυριζόμενη αποτελεσματικότητα του προϊόντος. Ίσως έχει σχέση με το γεγονός ότι η λήψη εμβολίου ήταν κεντρικό ζήτημα στις εκλογές των ΗΠΑ στις 3 Νοεμβρίου 2020 - και την επιθυμία που εξέφρασε ο Albert Bourla [65], Διευθύνων Σύμβουλος της Pfizer, να μην πολιτικοποιηθεί περαιτέρω η συζήτηση.

Αποκλίσεις μεταξύ των περιπτώσεων αποτελεσματικότητας EUA

55. Όπως τόνισε η Δρ. Jeyanthi Kunadhasan, σε ένα άρθρο για το The Spectator [66], αναφέροντας τη δουλειά της με την ομάδα 3 του DailyClout, αρκετές σημαντικές αποκλίσεις πρωτοκόλλου έχουν επηρεάσει τα υποκείμενα που περιλαμβάνονται στις επίσημες υποθέσεις EUA:

• Από τους 170 συμμετέχοντες, οι πέντε (4 BNT & 1 εικονικό φάρμακο) απέτυχαν να λάβουν τη δεύτερη δόση τους εντός του καθορισμένου από το πρωτόκολλο παραθύρου των 19 έως 23 ημερών. Όπως αναφέρθηκε στο σημείο 13, το παράθυρο 19-42 ημερών αναφέρθηκε μόνο στην τεκμηρίωση της EUA (R [67]).

• Ένας συμμετέχων (εικονικό φάρμακο) δεν έλαβε τη σωστή δόση του προϊόντος.

• Ένας άλλος συμμετέχων (εικονικό φάρμακο) έλαβε ένα προϊόν αίματος εντός 60 ημερών, γεγονός που αποτελεί σημαντική απόκλιση πρωτοκόλλου.

• Ένας συμμετέχων (44441224, εικονικό φάρμακο [68]) αποσύρθηκε από τη δοκιμή πριν από την ημερομηνία έκδοσης της EUA, αλλά εξακολουθεί να συμπεριλαμβάνεται στους 170.

Μετρήσεις αντισωμάτων & ανωμαλίες στους “τυφλωμένους”

56. Τα αντισώματα αντι-Ν εξετάστηκαν μέσω δοκιμών που ανταποκρίνονται σε ένα μόριο εντός του ιού SARS-CoV-2 γνωστό ως νουκλεοκαψίδιο (Ν). Τα αντισώματα αντι-Ν παρουσιάζουν ιδιαίτερο ενδιαφέρον, επειδή η μόνη γνωστή μέθοδος για την παραγωγή τους από ένα υποκείμενο είναι μέσω προσβολής COVID-19. Τα Ν-αντισώματα μετρήθηκαν κατά τη διάρκεια της δοκιμής μέσω ενός mNeonGreen SARS-CoV-2 “Nucleoprotein-Binding Antibodies Assay” [69]. Όπως υποδηλώνει το όνομα, αυτή η δοκιμή στοχεύει τη Νουκλεοπρωτεΐνη, η οποία είναι συστατικό του νουκλεοκαψιδίου [70]. Αξίζει να σημειωθεί ότι τα Ν-αντισώματα δεν είναι μια τέλεια μέθοδος ανίχνευσης, με το 5,5% των ατόμων να είναι αρνητικά σε 100 ημέρες, σύμφωνα με μελέτες παρατήρησης [71].

57. Τα άτομα με εικονικό φάρμακο ήταν σημαντικά πιο πιθανό να μην παρευρεθούν στην Επίσκεψη 3 ή να μην υποβληθούν σε έλεγχο των αντισωμάτων τους κατά την επίσκεψη 3, όπως φαίνεται από τη δοκιμή αντισωμάτων μέσω N-binding (R [72]).

58. 21 με BNT από τις 1.178 ελλείπουσες επισκέψεις 3 έχουν θετική κεντρική PCR (1,78%) και 105 από τα 1.392 άτομα με εικονικό φάρμακο που λείπουν έχουν θετική PCR (7,5%) (η επίσκεψη 3 πραγματοποιήθηκε μεταξύ 46 και 138 ημερών μετά την επίσκεψη 1). Η ανίχνευση της COVID φαίνεται να ήταν ένας παράγοντας για τα υποκείμενα που δεν είχαν προγραμματισμένη την επίσκεψή 3. Αλλά δεν αρκεί να εξηγήσουμε την αντιστάθμιση - καθώς ακόμα κι αν εξαιρέσουμε αυτές τις θετικές PCR, παραμένει μια σημαντική διαφορά.

59. Επομένως, 21.191 άτομα με BNT & 21.191 άτομα με εικονικό φάρμακο ξεκίνησαν με αρνητικά αποτελέσματα PCR & N-Binding στην επίσκεψη 1 και έλαβαν την πρώτη τους δόση. 19.928 άτομα με BNT & 19.511 άτομα με εικονικό φάρμακο ήταν αρνητικά κατά τις δοκιμές αντισωμάτων Ν-δεσμεύσεως της επίσκεψης 3 και 85 άτομα με BNT ήταν θετικά, έναντι 288 του εικονικού φαρμάκου. 53 περιπτώσεις BNT εντοπίστηκαν μέσω κεντρικής PCR, μαζί με 201 περιπτώσεις εικονικού φαρμάκου. Μας αφήνει με 32 μη ανιχνευμένες περιπτώσεις μεταξύ των ατόμων με BNT (37,6% των 85 περιπτώσεων), σε σύγκριση με 87 μη ανιχνευμένες περιπτώσεις στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (30,2%) - καταδεικνύοντας πόσο ελαττωματική ήταν η ανίχνευση PCR και πόσο λυπηρό είναι να μην έχουμε μετρημένα αντισώματα στην επίσκεψη 2. Τα άτομα στις ομάδες BNT είχαν 7,4% περισσότερες πιθανότητες να αποφύγουν την ανίχνευση PCR, ενώ είχαν θετικά ειδικά αντισώματα για την COVID κατά την επίσκεψη ένα μήνα μετά τη δόση 2.

60. Στο αρχείο Σχολίων (CO.xpt), υπάρχουν 9.113 σχόλια που σχετίζονται με αιμοληψίες επισκέψεων ανάρρωσης για την COVID (που προσδιορίζονται από RDOMAIN=IS και VISIT=COVID_n) και 8.869 επισκέψεις ανάρρωσης για COVID βρίσκονται στο αρχείο Επισκέψεις Υποκειμένων (SV.xpt, προσδιορίζεται από VISIT=COVID_n). Ωστόσο, υπάρχουν μόνο 91 αποτελέσματα που σχετίζονται με επισκέψεις ανάρρωσης COVID στη βάση δεδομένων IS.xpt (Ανοσογονικότητα, αναγνωρίζεται από VISIT=COVID_n1). Το πρωτόκολλο επιτρέπει την επικάλυψη των επισκέψεων. Εάν μία από τις επισκέψεις ήταν επίσκεψη ανάρρωσης, τα δείγματα έπρεπε να εισαχθούν εκεί. Η ορολογία ανάρρωσης παρέμεινε μη αναφερόμενη και ενώ η εξήγηση για την απώλεια της επίσκεψης 3 μπορεί να αφορά άτομα με εικονικό φάρμακο που είχαν χάσει το ενδιαφέρον τους για τη δοκιμή, αυτό αντιπροσωπεύει ένα ελάττωμα του πρωτοκόλλου που επέτρεπε τη μη αναφορά των δεδομένων.

Οι αρνητικές επιπτώσεις του επαναπροσδιορισμού της επίσκεψης COVID ήταν ευρέως διαδεδομένες

61. Η μαρτυρία του Augusto Roux, σημεία 43 έως 46, αποδεικνύει ότι η αδυναμία του πρωτοκόλλου - που συνίσταται στη σύγχυση των συμπτωμάτων της COVID και των ανεπιθύμητων ενεργειών από το προϊόν, μαζί με την ικανότητα του ενός ή του άλλου να επηρεάζει τα αποτελέσματα της αποτελεσματικότητας, της ασφάλειας και της ανοσογονικότητας - τέθηκε υπό εκμετάλλευση.

62. Εκτός από μια μεμονωμένη σειρά σε δύο υποκείμενα (10681017 & 10681036), όλες οι εγγραφές Ανεπιθύμητων Συμβάντων (AE) έχουν 1 έως N εγγραφές που σχετίζονται με ένα θέμα από μια μοναδική σταδιακή καταχώριση "AESPID" [73], που τεκμηριώνεται στο CSDRG [74] ως το "Σύνολο Αναγνωριστικών του Χορηγού για τα συγκεκριμένα ΑΕ”. Οι χορηγοί καταγράφουν 5 εξαιρέσεις που είχαν τεθεί στις 13 Μαρτίου 2021, καθώς εισήχθησαν διπλότυπα αναγνωριστικά σε αυτό το έγγραφο από τις τοποθεσίες.

63. Αναλύοντας τη δομή των δεδομένων για τον εντοπισμό κενών σε αυτά τα AESPID ανά υποκείμενο, μπορούμε να ανιχνεύσουμε ανεπιθύμητα συμβάντα που διαγράφηκαν και καταργήθηκαν από την ανάλυση ασφάλειας: τουλάχιστον 1.209 ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν επαναπροσδιοριστεί (R [75]), σε περισσότερα από 767 άτομα. Τα ανεπιθύμητα συμβάντα στο τέλος της καταγραφής αποφεύγουν την ανίχνευση.

64. Για περιορισμένο αριθμό υποκειμένων (1.028 συνολικά - 982 σε μεμονωμένα αρχεία), οι CRF έχει κοινοποιηθεί στον FDA μαζί με την αίτηση BLA. 97 από αυτές τις CRF είναι ατόμων μεταξύ αυτών των 767 υποκειμένων (12,65%). Αυτό το πολύ σημαντικό ποσοστό διαθέσιμων CRF, ενώ μόνο το 2% είναι διαθέσιμο για τον πληθυσμό των 44+ χιλιάδων, μπορεί να εξηγηθεί από το ότι ίσως ο FDA είχε ερωτήσεις σχετικά με μέρος αυτών των υποκειμένων συγκεκριμένα - ή απλώς με τη συμμόρφωσή τους με τους όρους που καθορίζονται στις CRF που πρέπει να παρέχονται, όπως αναλύεται στην αλληλογραφία των συναντήσεων [76].

65. Η διαδρομή ελέγχου του υποκειμένου μάς επιτρέπει να προσδιορίσουμε ποιες ανεπιθύμητες ενέργειες καταργήθηκαν μετά την καταγραφή τους, καθώς τα συμβάντα “επαναπροσδιορίστηκαν” σε επισκέψεις COVID. Η κατά περίπτωση ανασκόπηση όλων των ανωμαλιών των CRF θα αποτελέσει αντικείμενο μεταγενέστερης ανάλυσης - αλλά τα ακόλουθα αποτελούν μια απεικόνιση της σοβαρότητας του φαινομένου και τονίζουν την ανάγκη για εις βάθος έλεγχο των μεμονωμένων CRF. Το υποκείμενο 12181001 [77], μια γυναίκα 32 ετών, ανέφερε Διάρροια στις 4 Νοεμβρίου 2020. Στις 29 Μαρτίου 2021 (16 ημέρες μετά την αποκοπή της αίτησης BLA και 3 ημέρες πριν από την αποκοπή των CRF), αυτή η ανεπιθύμητη ενέργεια επαναπροσδιορίζεται σε μια “επίσκεψη COVID” που δημιουργήθηκε αναδρομικά υπό τις οδηγίες των χορηγών.

66. Το θέμα 10871286 [78], μια γυναίκα 71 ετών, ανέφερε στις 20 Οκτωβρίου 2020 ένα ευρύ φάσμα ανεπιθύμητων ενεργειών - που κρίθηκαν “μη σοβαρές” (σελίδα 648-649). Αυτά τα συμβάντα επαναπροσδιορίστηκαν ως “συμπτώματα COVID” στις 29 Μαρτίου 2021.

Περαιτέρω στοιχεία για χειρισμό των δεδομένων σχετικά με τις καταγραφές δεδομένων ασφαλείας

67. Άλλη μια σημαντική ανωμαλία στην καταγραφή των ανεπιθύμητων ενεργειών έγκειται στην παρουσία ενός σημαντικού αριθμού “πόνου στα σημεία της ένεσης” μεταξύ της φάσης που ορίζει τη δεύτερη δόση του εικονικού φαρμάκου και της πρώτης δόσης του BNT162b2, για τα άτομα του εικονικού φαρμάκου που είχαν αποτυφλωθεί και τους είχε προσφερθεί να λάβουν το προϊόν mRNA. Αυτά τα συμβάντα, που προσδιορίζονται στο αρχείο ADAE ως συμβάντα κατά τη φάση “Μετά την αποτύφλωση και πριν από τον εμβολιασμό 3”. Όπως απεικονίζεται στον παρακάτω πίνακα, ορισμένα άτομα δεν θα είχαν λάβει καν μία δεύτερη δόση (R [79]) - και παρόλο που 31 (60,8%) είχαν αυτή την επακόλουθη επίδραση την ίδια ημέρα με την 3η τους δόση, είναι συμπτωματικό των καθυστερήσεων στην εγγραφή της χορήγησης της τρίτης δόσης.

68. Μια μη αυτόματη ανασκόπηση των αρχείων CRF τόνισε ότι μάλλον συχνά, οι τοποθεσίες δεν κατέγραφαν καμία ή μόνο ορισμένες από τις AE που εμφανίστηκαν στις CRF. Αναλυτικά μερικά παραδείγματα:

• 10551139 [80] - η CRF παραθέτει τον πόνο στο σημείο της ένεσης και τα ρίγη, ενώ ο πίνακας Ανεπιθύμητων Συμβάντων (ADAE) παραθέτει επιπλέον ένα άλλο συμβάν ρίγους, ναυτίας, δεξιάς μασχαλιαίας αδενοπάθειας και πόνου στο σημείο της ένεσης (R [81]).

• 11401282 [82] - η CRF καταγράφει άσθμα που προκαλείται από την άσκηση, ενώ ο ADAE παραθέτει επιπλέον αμφοτερόπλευρη πνευμονική εμβολή, εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση και κοιλιακό άλγος δεξιού άνω τεταρτημορίου, μαζί με ένα διαγραμμένο AESPID #2. Καθώς υπάρχει μόνο το AESPID #1 στη CRF, αυτό σημαίνει ότι η Pfizer πρόσθεσε μια ανεπιθύμητη ενέργεια και τη διέγραψε πριν προσθέσει τα άλλα τρία συμβάντα, τα οποία δεν περιλαμβάνονται στη CRF.

• 12411347 [83] - η CRF αναφέρει κεφαλαλγία, πόνο στο σημείο της ένεσης, λεμφαδενοπάθεια και ένα δεύτερο συμβάν κεφαλαλγίας, ενώ ο ADAE περιέχει τρία επιπλέον συμβάντα πυρετού, κεφαλαλγίας και κόπωσης.

Το αρχείο καταγραφής AE της CRF δεν αναφέρει κανένα AE για 35 άτομα [84] και από τουλάχιστον 73 CRF λείπουν AE που υπάρχουν στη βάση δεδομένων [85], με αποτέλεσμα τουλάχιστον 108 άτομα να επηρεάζονται από αυτήν την ανωμαλία σε ένα δείγμα μόνο 1.028, γεγονός που μας οδηγεί σε ερωτήσεις εάν η αναφορά έγινε αποκλειστικά κατά τη διακριτική ευχέρεια των χορηγών - και περαιτέρω, εάν τα αρχεία CRF θα μπορούσαν να έχουν τροποποιηθεί. Αποτελεί τουλάχιστον μείζονα παραβίαση των GCP και εάν επιβεβαιωθεί ότι δεν πρόκειται για ανθρώπινο λάθος, αλλά ότι οι CRF έχουν τροποποιηθεί, αποτελεί παραβίαση αρκετών κανονισμών των ΗΠΑ [86], καθώς και διεθνών κανόνων [87].

ΣΥΝΕΧΙΖΕΤΑΙ…

---

---

Παραπομπές

61 PHMPT.org - Statistical Analysis Plan - https://phmpt.org/wp-content/uploads/2022/07/125742_S1_M5_5351_c4591001-fa-interim-sap.pdf, Pages 13 & 46

62 PHMPT.org - 125742_S1_M5_5351_c4591001-fa-interim-lab-measurements-sensitive.pdf, Table 16.2.8.2 - Κατάλογος ατόμων με πρώτη εμφάνιση COVID-19 από 7 ημέρες μετά τη δόση 2 και χωρίς στοιχεία λοίμωξης πριν από 7 ημέρες μετά τη δόση 2 – Πληθυσμός Αξιολογήσιμης αποτελεσματικότητα (7 ημέρες) - https://phmpt.org/wp-content/uploads/2022/03/125742_S1_M5_5351_c4591001-fa-interim-lab-measurements-sensitive.pdf, Page 66 to 99

63 R Script - extract_official_EUA_cases.R - https://github.com/OpenVaet/pfizer_docs_R/blob/main/extract_official_EUA_cases.R

64 R Script - analyze_eua_official_cases.R - https://github.com/OpenVaet/pfizer_docs_R/blob/main/analyze_eua_official_cases.R

65 Youtube - Pfizer & The National Geographic - Mission Possible, Race for a Vaccine, 00:30:13 to 00:31:17 

66 Spectator, Australia - Jeyanthi Kunadhasan, MD - 170 ασθενείς που άλλαξαν τα πάντα - https://www.spectator.com.au/2022/12/170-patients-that-changed-everything, καταχωρημένο web.archive.org/web/20221208045723/https://www.spectator.com.au/2022/12/170-patients-that-changed-everything/

67 R Script - eua_cases_deviations.R - https://github.com/OpenVaet/pfizer_docs_R/blob/main/eua_cases_deviations.R

68 PHMPT.org - 125742_S1_M5_5351_c4591001-fa-interim-discontinued-patients.pdf, 16.2.1.4 Κατάλογος των υποκειμένων που αποσύρθηκαν από τη μελέτη – Όλα τα υποκείμενα - https://phmpt.org/wp-content/uploads/2022/06/125742_S1_M5_5351_c4591001-fa-interim-discontinued-patients.pdf, Σελίδα 78

69 Nature Communications - Antonio E. Muruato et al. - Μια δοκιμασία εξουδετερωτικών αντισωμάτων υψηλής απόδοσης για διάγνωση της COVID-19 και αξιολόγηση του εμβολίου - https://ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7426916

70 MDPI - Ming Luo et al. - Δομή νουκλεοκαψιδίου του ιού RNA αρνητικού κλώνου - https://www.mdpi.com/1999-4915/12/8/835

71 Oxford Academic - Michael D Swartz et al. - Διάρκεια αντισωμάτων μετά τη μόλυνση από SARS-CoV-2 στην Έρευνα Ανταπόκρισης Αντισωμάτων στον Κορωνοϊό του Τέξας - https://academic.oup.com/jid/article/227/2/193/6581498

72 R Script - anayse_n_binding_pcr.R - https://github.com/OpenVaet/pfizer_docs_R/blob/main/anayse_n_binding_pcr.R

73 PHMPT.org - Σχολιασμένο Βιβλίο Μελέτης για Σχεδιασμό Μελέτης: C4591001 - https://phmpt.org/wp-content/uploads/2022/05/125742_S1_M5_c4591001-S-acrf.pdf, Σελίδα 11

74 PHMPT.org - Οδηγός αναθεωρητή δεδομένων κλινικής μελέτης - https://phmpt.org/wp-content/uploads/2022/05/125742_S1_M5_c4591001-S-csdrg.pdf, Σελίδα 34

75 R Script - subjects_adverse_effects_deleted.R - https://github.com/OpenVaet/pfizer_docs_R/blob/main/subjects_adverse_effects_deleted.R

76 PHMPT.org - 125742_S1_M1_meeting-correspondence.pdf, 1.6.3 ΑΛΛΗΛΟΓΡΑΦΙΑ ΣΧΕΤΙΚΑ ΜΕ ΤΙΣ ΣΥΝΑΝΤΗΣΕΙΣ - https://phmpt.org/wp-content/uploads/2023/10/125742_S1_M1_meeting-correspondence.pdf, Σελίδα 574

77 PHMPT.org - 125742_S1_M5_CRF_c4591001-1218-12181001.pdf - https://phmpt.org/wp-content/uploads/2023/05/125742_S1_M5_CRF_c4591001-1218-12181001.pdf, Σελίδα 401

78 PHMPT.org - 125742_S1_M5_CRF_c4591001-1087-10871286.pdf - https://phmpt.org/wp-content/uploads/2023/08/125742_S1_M5_CRF_c4591001-1087-10871286.pdf

79 R Script - aes_between_d2_d3.R - https://github.com/OpenVaet/pfizer_docs_R/blob/main/aes_between_d2_d3.R

80 PHMPT.org - CRFs for site 1055.pdf - https://phmpt.org/wp-content/uploads/2021/12/CRFs-for-site-1055.pdf, Σελίδες 1125 έως 1403

81 R Script - aes_crfs_missing.R - https://github.com/OpenVaet/pfizer_docs_R/blob/main/aes_crfs_missing.R

82 PHMPT.org - 125742_S1_M5_CRF_c4591001-1140-11401282.pdf - https://phmpt.org/wp-content/uploads/2023/08/125742_S1_M5_CRF_c4591001-1140-11401282.pdf

83 PHMPT.org - 125742_S1_M5_CRF_c4591001-1241-12411347.pdf - https://phmpt.org/wp-content/uploads/2023/08/125742_S1_M5_CRF_c4591001-1241-12411347.pdf

84 Υποκείμενα χωρίς AE στο αρχείο CRF, αλλά παρόντα στον ADAE: 10081603, 10371141, 10371214, 10771137, 10811102, 10851018, 10901492, 10961181, 10961355, 11071196, 11101164, 11101165, 11171079, 11261244, 11281241, 11281267, 11331317, 11341327, 11351257, 11471230, 11501153, 11561131, 12314335, 12321299, 12411269, 12411493, 12411829, 12411930, 12412055, 12511029, 12511031, 12511033, 12511072, 12511145, 44441035

85 Υποκείμενα χωρίς AE στο αρχείο CRF, αλλά παρόντα στον ADAE: 10071441, 10081152, 10131229, 10131386, 10131718, 10161087, 10191021, 10191145, 10211081, 10211084, 10281083, 10281205, 10381050, 10441163, 10471012, 10551128, 10551139, 10551145, 10551182, 10791183, 10801013, 10811179, 10831050, 10831173, 10841219, 10841538, 10871266, 10901140, 10911213, 10911247, 10911297, 10931067, 10931128, 11071191, 11091036, 11091074, 11091164, 11091204, 11101236, 11311140, 11331537, 11401066, 11401244, 11401282, 11401285, 11411143, 11461181, 11461302, 11521053, 11521095, 11521316, 11561001, 11781257, 11951017, 11951023, 12261477, 12312660, 12315186, 12315579, 12411053, 12411117, 12411347, 12411410, 12411561, 12411568, 12412191, 12412218, 12511060, 12541109, 12541189, 12601018, 12601108, 44441422

86 ECFR.gov - 21 CFR 312.57 - https://www.ecfr.gov/current/title-21/chapter-I/subchapter-D/part-312/subpart-D/section-312.57

87 Ema.europa.eu - Κατευθυντήρια γραμμή ICH για καλή κλινική πρακτική E6(R2) - Βήμα 5 - https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/ich-guideline-good-clinical-practice-e6r2-step-5_en.pdf