Scandinavian Journal of Immunology
"Ο ρόλος της διαδικασίας παρουσίασης αντιγόνου στον μηχανισμό ανοσοποίησης των γενετικών εμβολίων κατά της COVID-19 και η ανάγκη για αξιολογήσεις βιοκατανομής"
*του Παναγή Πολυκρέτη, Μοριακού Βιολόγου*
Ο μηχανισμός των “παραδοσιακών” εμβολίων συνίσταται στον εμβολιασμό με ιούς, οι οποίοι έχουν προηγουμένως αδρανοποιηθεί (π.χ. με θερμικές επεξεργασίες) ή είναι εξασθενημένοι (πχ. από πολλαπλές διόδους σε συνθήκες μη βέλτιστης ανάπτυξης). [1] Τέτοιοι ιοί, οι οποίοι έχασαν την ικανότητα να προκαλούν οξεία μόλυνση, επιτρέπουν στο ανοσοποιητικό σύστημα να τους αναγνωρίσει ως εξωγενή παθογόνα, προάγοντας την παραγωγή ειδικών αντισωμάτων και Τ λεμφοκυττάρων μνήμης. [1] Τα γενετικά εμβόλια κατά της COVID-19 που έλαβαν την άδεια χρήσης στην Ευρωπαϊκή Ένωση, συγκεκριμένα τα εμβόλια με βάση τους αδενοϊούς (που παράγονται από την AstraZeneca και την Janssen) και τα εμβόλια mRNA (που παράγονται από τις Pfizer/BioNTech και τη Moderna), κωδικοποιούν γενετικές πληροφορίες, οι οποίες επιτρέπουν στα ανθρώπινα κύτταρα να παράγουν ένα ιικό αντιγόνο.
Πιο συγκεκριμένα, τα προαναφερθέντα εμβόλια επάγουν τον μηχανισμό πρωτεϊνοσύνθεσης των ανθρώπινων κυττάρων ώστε να μεταφράσουν την πρωτεΐνη ακίδας του ιικού καψιδίου του SARS-CoV-2. [2] Κατά τη μετάφρασή της από τα ριβοσώματα, η πρωτεΐνη ακίδας υποβάλλεται σε επεξεργασία από το μηχανισμό Golgi και παρουσιάζεται στο ανοσοποιητικό σύστημα με δύο μορφές: i). ως ολόκληρη πρωτεΐνη, που εμφανίζεται στην κυτταρική μεμβράνη, η οποία μπορεί να αναγνωριστεί από Β και Τ- βοηθητικά κύτταρα (Εικόνα 1Α) ή ii). με τη μορφή θραυσμάτων που φορτώνονται στο κύριο σύμπλοκο ιστοσυμβατότητας Ι (MHC I), το οποίο παρουσιάζει τα ενδογενή αντιγόνα σε CD8+ Τ λεμφοκύτταρα (Εικόνα 1Β).
Το ανοσοποιητικό σύστημα αναγνωρίζει το εξωγενές αντιγόνο, ξεκινά τη φλεγμονώδη απόκριση και τα επόμενα βήματα που οδηγούν στην παραγωγή ειδικών αντισωμάτων από τα Β κύτταρα. [2] Στα ανθρώπινα κύτταρα, η διαδικασία παρουσίασης αντιγόνου εκτελείται από τα MHC I και II και αυτός ο μηχανισμός είναι απαραίτητος για την κυτταρομεσολαβούμενη ανοσία. [3] Το MHC I είναι ένα πρωτεϊνικό σύμπλεγμα, που βρίσκεται στη μεμβράνη όλων των εμπύρηνων κυττάρων, το οποίο παρουσιάζει στα λεμφοκύτταρα CD8+ θραύσματα ενδογενών αντιγόνων, που δημιουργούνται κατά την πρωτεασωμική αποικοδόμηση των ενδοκυτταρικών πρωτεϊνών (Εικόνα 1C).
Αυτός ο μηχανισμός επιτρέπει στο ανοσοποιητικό σύστημα να ελέγχει συνεχώς την πρωτεοσυνθετική δραστηριότητα όλων των εμπύρηνων κυττάρων του σώματος, προκειμένου να ανιχνεύσει πότε ένα κύτταρο συνθέτει ιικές ή μεταλλαγμένες πρωτεΐνες. Το MHC II βρίσκεται στις μεμβράνες των επαγγελματικών κυττάρων που παρουσιάζουν αντιγόνο (APCs), όπως μακροφάγα, μονοκύτταρα, Β κύτταρα και δενδριτικά κύτταρα και εμφανίζει θραύσματα εξωγενών αντιγόνων που λαμβάνονται γύρω από το σώμα σε λεμφοκύτταρα CD4+ (Εικόνα 1D). [3]
Σε ορισμένες περιπτώσεις, μόρια MHC II μπορούν να βρεθούν ακόμη και σε ενδοθηλιακά κύτταρα, ως συνέπεια φλεγμονωδών σημάτων. [3] Όταν ένα λεμφοκύτταρο CD8+ ή CD4+ ανιχνεύσει ένα κύτταρο που εκφράζει ένα ιικό γονίδιο (π.χ. λόγω μόλυνσης), ένα μεταλλαγμένο γονίδιο (πχ. λόγω καρκίνου) ή ένα ξένο γονίδιο (πχ. λόγω μεταμόσχευσης), δεσμεύει το MHC ενεργοποιώντας την ανοσοποιητική απόκριση που οδηγεί στην καταστροφή του μη φυσιολογικού κυττάρου. [3]
Οι προαναφερθείσες διαδικασίες είναι απαραίτητες για την κατανόηση των διαφορών μεταξύ των “παραδοσιακών” και των γενετικών εμβολίων, όσον αφορά στην παρουσίαση αντιγόνου. Τα “παραδοσιακά” εμβόλια γενικά δεν διεγείρουν τα ανθρώπινα κύτταρα ώστε να παράγουν ιικές πρωτεΐνες και επομένως, τα ανθρώπινα κύτταρα δεν εκθέτουν ιικά αντιγόνα που προέρχονται από την πρωτεοσυνθετική τους δράση. Αντίθετα, τα γενετικά εμβόλια κατά της COVID-19 προκαλούν τα ανθρώπινα κύτταρα να παράγουν την πρωτεΐνη ακίδας, βασιζόμενα εγγενώς σε μια αυτοάνοση αντίδραση, που επεκτείνεται σε όλα τα κύτταρα που προσλαμβάνουν το γενετικό υλικό και ξεκινούν την πρωτεϊνοσύνθεση.
Οι μελέτες βιοκατανομής είναι θεμελιώδεις για τον προσδιορισμό του σε ποιους ιστούς και όργανα ταξιδεύει και συσσωρεύεται μια ένωση που εγχέεται. Από ό,τι γνωρίζει ο συγγραφέας, μέχρι στιγμής, δεν έχει πραγματοποιηθεί τέτοια αξιολόγηση σε ανθρώπους για κανένα από τα εγκεκριμένα εμβόλια για την COVID-19 για επείγουσα χρήση. Όσον αφορά το εμβόλιο Pfizer/BioNTech BNT162b2, εγχέεται στον δελτοειδή μυ, ο οποίος παροχετεύεται κυρίως στους μασχαλιαίους λεμφαδένες.
Θεωρητικά, τα λιπιδικά νανοσωματίδια (LNPs) στα οποία είναι ενθυλακωμένο το mRNA θα πρέπει να έχουν πολύ περιορισμένη βιοκατανομή, στοχεύοντας τους λεμφαδένες της μασχάλης. [4] Ωστόσο, μια φαρμακοκινητική μελέτη που διεξήχθη από την Pfizer για τον ιαπωνικό ρυθμιστικό οργανισμό δείχνει ότι τα LNPs εμφανίζουν μια κατανομή εκτός στόχου στα τρωκτικά, συσσωρευόμενα σε όργανα όπως ο σπλήνας, το συκώτι, η υπόφυση, ο θυρεοειδής, οι ωοθήκες και άλλοι ιστοί. [5] Ομοίως, τα αποτελέσματα των εκθέσεων αξιολόγησης του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων (EMA) δείχνουν μια εκτός στόχου κατανομή των LNPs που χρησιμοποιούνται από την Pfizer/BioNTech και τη Moderna, στο ήπαρ και σε άλλα όργανα των τρωκτικών. [6, 7]
Μια άλλη επιβλαβής πηγή τοξικότητας έχει αποδειχθεί ότι είναι η ίδια η πρωτεΐνη ακίδας. Μια μελέτη μέτρησε τα διαμήκη δείγματα πλάσματος που συλλέχθηκαν από λήπτες του εμβολίου mRNA-1273 της Moderna. [8] Η μελέτη δείχνει ότι σημαντικές ποσότητες πρωτεΐνης ακίδας, καθώς και η διασπασμένη υπομονάδα S1, μπορούν να ανιχνευθούν στο πλάσμα του αίματος αρκετές ημέρες μετά τον εμβολιασμό. Οι συγγραφείς υποθέτουν ότι οι κυτταρικές ανοσοαποκρίσεις που προκαλούνται από την ενεργοποίηση των Τ-κυττάρων, που συμβαίνουν ημέρες μετά τον εμβολιασμό, οδηγούν στο θάνατο των κυττάρων που παρουσιάζουν την πρωτεΐνη ακίδας, απελευθερώνοντάς την στην κυκλοφορία του αίματος. [8] Το γεγονός ότι η πρωτεΐνη ακίδας απελευθερώνεται στην κυκλοφορία του αίματος, περιλαμβάνει ακόμη και τη διαδικασία παρουσίασης αντιγόνου με τη μεσολάβηση του MHC II, λόγω της πρόσληψης της ιικής πρωτεΐνης σε όλο το σώμα από τα APCs (Εικόνα 1D).
Μέχρι τώρα, περισσότερες από 1000 μελέτες που έχουν αξιολογηθεί από ομοτίμους καταδεικνύουν πλήθος ανεπιθύμητων ενεργειών σε λήπτες εμβολίου COVID-19. [9] Τέτοιες μελέτες αναφέρουν σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες μετά τον εμβολιασμό, όπως θρόμβωση, θρομβοπενία, μυοκαρδίτιδα, περικαρδίτιδα, καρδιακές αρρυθμίες, διαταραχές του νευρικού συστήματος και άλλες αλλοιώσεις. Αξίζει να σημειωθεί ότι αρκετές από τις προαναφερθείσες παρενέργειες είχαν ήδη αναφερθεί στην εμπιστευτική σωρευτική ανάλυση μετά την έγκριση που δημοσιεύθηκε ως μέρος της διαδικασίας Freedom of Information Act (FOIA), η οποία παρέχει δεδομένα για θανάτους και ανεπιθύμητες ενέργειες που καταγράφηκαν από την Pfizer από τις 14 Δεκεμβρίου.2020 έως 28 Φεβρουαρίου 2021. [10]
Συμπερασματικά, είναι σημαντικό να υπογραμμιστεί ότι κάθε ανθρώπινο κύτταρο που λαμβάνει τα LNPs και μεταφράζει την ιική πρωτεΐνη (στην περίπτωση των εμβολίων mRNA), ή που μολύνεται από τον αδενοϊό και εκφράζει και μεταφράζει την ιική πρωτεΐνη (στην περίπτωση των βασισμένων σε αδενοϊό εμβολίων), αναγνωρίζεται αναπόφευκτα ως απειλή από το ανοσοποιητικό σύστημα και σκοτώνεται (Εικόνα 1).
Δεν υπάρχουν εξαιρέσεις σε αυτόν τον μηχανισμό.
Η σοβαρότητα της προκύπτουσας βλάβης και οι συνέπειες για την υγεία εξαρτώνται από την ποσότητα των εμπλεκόμενων κυττάρων, από τον τύπο του ιστού και από την ισχύ της ακόλουθης αυτοάνοσης αντίδρασης. Για παράδειγμα, εάν το mRNA που περιέχεται στα LNPs εσωτερικευόταν από τα καρδιακά μυοκύτταρα και τέτοια κύτταρα θα παρήγαγαν την πρωτεΐνη ακίδας, η προκύπτουσα φλεγμονή θα οδηγούσε πιθανότατα στη νέκρωση του μυοκαρδίου, σε έκταση ανάλογη με τον αριθμό των εμπλεκόμενων κυττάρων.
Ως εκ τούτου, είναι θεμελιώδες να πραγματοποιούνται φαρμακοκινητικές αξιολογήσεις σε ανθρώπους, προκειμένου να προσδιοριστεί η ακριβής βιοκατανομή των εμβολίων κατά της COVID-19 και επομένως, να εντοπιστούν οι πιθανοί ιστοί που απειλούνται.
1 Sell S. How vaccines work: immune effector mechanisms and designer vaccines. Expert Rev Vaccines. 2019; 18: 993- 1015.CrossrefCASPubMedWeb of Science®Google Scholar
2 Mascellino MT, Di Timoteo F, De Angelis M, et al. Overview of the main anti-SARS-CoV-2 vaccines: mechanism of action, Efficacy and Safety. Infect Drug Resist. 2021; 14: 3459- 3476.CrossrefPubMedWeb of Science®Google Scholar
3 Rock KL, Reits E, Neefjes J. Present yourself! By MHC Class I and MHC Class II molecules. Trends Immunol. 2016; 37: 724- 737.CrossrefCASPubMedWeb of Science®Google Scholar
4 Polack FP, Thomas SJ, Kitchin N, et al. Safety and efficacy of the BNT162b2 mRNA Covid-19 vaccine. N Engl J Med. 2020; 383(27): 2603- 2615.CrossrefCASPubMedWeb of Science®Google Scholar
5 SARS-CoV-2 mRNA Vaccine (BNT162, PF-0 7302048): 2.6.5.5B. Pharmacokinetics: organ distribution continued, report number: 185350. Page 6. Accessed 23 July 2021. Available at: https://www.pmda.go.jp/drugs/2021/P20210212001/672212000_30300AMX00231_I100_1.pdfGoogle Scholar
6 EMA. Assessment report Comirnaty Common name: COVID-19 mRNA vaccine (nucleosidemodified) [WWW Document]. 2020. Accessed 3.14.21. https://www.ema.europa.eu/en/documents/assessment-report/comirnaty-epar-public-assessment-report_en.pdfGoogle Scholar
7 EMA. Assessment report COVID-19 vaccine moderna common name: COVID-19 mRNA vaccine (nucleoside-modified) [WWW document]. 2020. Accessed 3.14.21. https://www.ema.europa.eu/en/documents/assessment-report/covid-19-vaccine-moderna-eparpublic-assessment-report_en.pdfGoogle Scholar
8 Ogata AF, Cheng CA, Desjardins M, et al. Circulating severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) vaccine antigen detected in the plasma of mRNA-1273 vaccine recipients. Clin Infect Dis. 2022; 74(4): 715- 718.CrossrefCASPubMedWeb of Science®Google Scholar
9 ICA. 1000 Peer Reviewed Studies Questioning Covid-19 Vaccine Safety. Informedchoice; 2022, Accessed March 7, 2022. https://www.informedchoiceaustralia.com/post/1000-peer-reviewed-studies-questioning-covid-19-vaccine-safetyGoogle Scholar
10 5.3.6 CUMULATIVE ANALYSIS OF POST-AUTHORIZATION ADVERSE EVENT REPORTS OF PF-07302048 (BNT162B2) RECEIVED THROUGH 28-FEB-2021. Public Health and Medical Professionals for Transparency - https://phmpt.org