Η ιστορία των αντιιικών της γρίπης: Μέρος 31ο
Ο FDA και τα CDC χωρίζονται, "compliharms" και παρακολούθηση
*των Tom Jefferson και Carl Heneghan*
Έχουμε ήδη δει ότι η άρνηση του FDA να επιτρέψει τους ισχυρισμούς για την επίδραση είτε την αντιιική έναντι της γρίπης, είτε έναντι της μετάδοσης, βασίστηκε στην αξιολόγηση των εκθέσεων κλινικών μελετών. Κατά συνέπεια, τέθηκε υπό αμφισβήτηση όλη η πανδημική λογική για τη συγκέντρωση αποθεμάτων.
Ωστόσο, άλλοι κλάδοι της κυβέρνησης των ΗΠΑ, ο ΠΟΥ και οι περισσότεροι ευρωπαϊκοί φορείς δημόσιας υγείας πίεζαν με ενθουσιασμό για αποθέματα. Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων επέτρεψε τους ισχυρισμούς των κατασκευαστών, βοηθούμενος χωρίς αμφιβολία από τις παρουσιάσεις που έγιναν στην επιτροπή τους και τη σύνθεσή της.
Ο Οδηγός πανδημίας γρίπης, ετοιμότητας, αντίδρασης και αποκατάστασης της Εσωτερικής Ασφάλειας των ΗΠΑ του 2005, ο οποίος αναφέρει τη συγκέντρωση και την ιεράρχηση των αντιιικών φαρμάκων και των εμβολίων στην κοινότητα και στον εργασιακό χώρο, ανέφερε ότι “θα χρειαστούν [έξι έως εννέα] μήνες πριν ένα εμβόλιο να είναι ευρέως διαθέσιμο”, μόλις το στέλεχος είχε εντοπιστεί.
Οι συνηθισμένοι μοντελιστές δούλεψαν υπερωρίες εκείνη τη χρονιά για να παρουσιάσουν το παραδοσιακό σενάριο του φόβου. Αυτό ξεκίνησε στη Νοτιοανατολική Ασία με το φοβερό σενάριο της “γρίπης των πτηνών” H5N1 να εξαπλώνεται στον υπόλοιπο κόσμο. Χρησιμοποίησαν
“ένα μοντέλο προσομοίωσης μετάδοσης της γρίπης στη ΝΑ Ασία, για να αξιολογήσουν την πιθανή αποτελεσματικότητα της στοχευμένης μαζικής προφυλακτικής χρήσης αντιιικών φαρμάκων ως στρατηγική περιορισμού. Άλλες παρεμβάσεις που στοχεύουν στη μείωση των ποσοστών επαφής τουν πληθυσμού εξετάζονται επίσης ως ενισχύσεις σε μια πολιτική περιορισμού που βασίζεται σε αντιιικά”.
Στις αναφορές κλινικών μελετών, μάταια αναζητούσαμε δοκιμές αντιιικών φαρμάκων κατά της H5N1. Παρόλο που η “μακέτα” παραγωγής του εμβολίου για την H5N1 ετοιμαζόταν, δεν υπήρχε καμία δοκιμή.
Άλλα ασυνήθιστα πράγματα εμφανίστηκαν κατά την ανάγνωση των πλήρων εκθέσεων κλινικών μελετών. Τεκμηριώσαμε τις διαφορετικές πτυχές των ενεργών καψουλών και των καψουλών εικονικού φαρμάκου. Το ενδιαφέρον μας επικεντρώθηκε επίσης σε πιθανές σοβαρές βλάβες, καθώς υπήρχαν ελάχιστα ή ασαφή στοιχεία σε ενήλικες και παιδιά. Εντοπίσαμε ότι ορισμένα συμπτώματα και συνέπειες της γρίπης (όπως η “πνευμονία”) είχαν ταξινομηθεί είτε ως “επιπλοκή της γρίπης” ή ως “ανεπιθύμητο συμβάν της θεραπείας” ή και τα δύο. Ονομάσαμε αυτή την κάπως συγκεχυμένη ταξινόμηση “compliharms” και προσπαθήσαμε να διαχωρίσουμε τα δύο, χωρίς αποτέλεσμα:
Όρος που περιγράφει συμβάντα που ορίζονται είτε ως επιπλοκές, είτε ως βλάβες, σύμφωνα με διφορούμενα κριτήρια που φαινόταν να περιλαμβάνουν χρόνο ανάλυσης (με χρόνους είτε απροσδιόριστους, είτε ασυνεπείς μεταξύ των δοκιμών) και εάν οι συμμετέχοντες είχαν μολυνθεί (από γρίπη) ή όχι. Σε δοκιμές θεραπείας με oseltamivir, ορισμένες πιθανές βλάβες ή επιπλοκές θα μπορούσαν να προκληθούν από τη φαρμακευτική αγωγή ή λοίμωξη από γρίπη (πχ. έμετος), εξ ου και η κατάταξή μας ως “compliharms”.
Σε δοκιμές θεραπείας με oseltamivir, δεν μπορέσαμε να διακρίνουμε μεταξύ των βλαβών του φαρμάκου και των συμπτωμάτων της γρίπης, αλλά σε δοκιμές προφύλαξης όπου οι συμμετέχοντες δεν είχαν γρίπη και ήταν υγιείς, η ανάλυσή μας έδειξε ότι το Tamiflu αύξησε τον κίνδυνο νευροψυχιατρικών επεισοδίων κατά περίπου 3,5 φορές με μεγάλο διάστημα εμπιστοσύνης. Δεν μπορέσαμε να αξιολογήσουμε τις επιπτώσεις στα παιδιά, καθώς δεν πραγματοποιήθηκαν προληπτικές δοκιμές σε αυτήν την ηλικιακή ομάδα.
Η ανάλυση περιπλέχθηκε περαιτέρω από το γεγονός ότι ο FDA σημείωσε:
Η πλειοψηφία των ατόμων που συμμετείχαν στις δοκιμές θεραπείας είχαν χρησιμοποιήσει μόνο την πρώτη κάρτα ημερολογίου. Η δεύτερη κάρτα ημερολογίου εκδόθηκε στο 15% έως 20% των συμμετεχόντων. Σε απάντηση στο αίτημα του FDA, ο αιτών υπέβαλε μια περίληψη της έκδοσης κάρτας ημερολογίου στην υποβολή της 8/6/99. Έγινε προφανές ότι οι οδηγίες σχετικά με το πότε να ξεκινήσουν μια δεύτερη κάρτα ημερολογίου δεν ακολουθήθηκαν ομοιόμορφα στις δοκιμές WV15670, WV15671 και WV15730. Υπήρχαν παραδείγματα ασθενών που είχαν ανακουφίσει τα συμπτώματα και έλαβαν δεύτερη κάρτα ημερολογίου.
Αντίθετα, υπήρξαν επίσης παραδείγματα ασθενών που δεν ανακούφισαν όλα τα συμπτώματα, αλλά δεν έλαβαν δεύτερη κάρτα ημερολογίου. Έτσι, η δεύτερη κάρτα ημερολογίου χρησιμοποιήθηκε ασυνεπώς, θεωρούμενη ως ελάττωμα σε αυτές τις δοκιμές. Η έλλειψη συνέπειας στη συλλογή πληροφοριών για τα συμπτώματα μετά την ανακούφιση απέκλεισε την πλήρη τεκμηρίωση της διακύμανσης των συμπτωμάτων. Επίσης, η έλλειψη καρτών δεύτερου ημερολογίου σε άτομα που δεν είχαν ανακουφίσει τα συμπτώματα ήταν υπεύθυνη για την πλειοψηφία των λογοκριμένων δεδομένων, τα οποία μπορεί να επηρέασαν τα αποτελέσματα της ανάλυσης αποτελεσματικότητας.
Έτσι, στις δοκιμές θεραπείας, δεν μπορούσαμε να πούμε πόσο καιρό διήρκεσαν τα συμπτώματα ή οι βλάβες, να διαχωρίσουμε τα δύο ή να πούμε εάν υπήρξε ανάκαμψη οποιονδήποτε των δύο μετά τη διακοπή της φαρμακευτικής αγωγής.
Τελευταίο, αλλά εξίσου σημαντικό, δεν βρήκαμε καμία επίδραση στις νοσηλείες όπως οι ακαδημαϊκοί των ΗΠΑ, στους οποίους η Roche είχε δώσει τα δεδομένα μεμονωμένων συμμετεχόντων το 2011, ζητώντας τους να επαναλάβουν την ανάλυση “Kaiser”.
Αναρωτηθήκαμε λοιπόν γιατί κάποιος να χρησιμοποιούσε αυτά τα φάρμακα, περιμένοντας από τις κυβερνήσεις να σταματήσουν να τα προωθούν και να τα αποθηκεύουν.
Αναφορές
Jefferson T, Jones MA, Doshi P, Del Mar CB, Heneghan CJ, Hama R, Thompson MJ. Neuraminidase inhibitors for preventing and treating influenza in healthy adults and children. Cochrane Database of Systematic Reviews 2012, Issue 1. Art. No.: CD008965. DOI: 10.1002/14651858.CD008965.pub3. Accessed 19 July 2023.
Ferguson NM, Cummings DA, Cauchemez S, Fraser C, Riley S, Meeyai A, Iamsirithaworn S, Burke DS. Strategies for containing an emerging influenza pandemic in Southeast Asia. Nature. 2005 Sep 8;437(7056):209-14. doi: 10.1038/nature04017. Epub 2005 Aug 3. PMID: 16079797.
Longini IM, Halloran ME, Nizam A, Yang Y. Containing pandemic influenza with antiviral agents. Am J Epidemiology 2004;159(7):623‐33.
Shun‐Shin M, Thompson M, Heneghan C, Perera R, Harnden A, Mant D. Neuraminidase inhibitors for treatment and prophylaxis of influenza in children: systematic review and meta‐analysis of randomised controlled trials. BMJ 2009;339:b3172.
Hernán MA, Lipsitch M. Oseltamivir and risk of lower respiratory tract complications in patients with flu symptoms: a meta-analysis of eleven randomised clinical trials. Clin Infect Dis. 2011 Aug 1;53(3):277-9. doi: 10.1093/cid/cir400. Epub 2011 Jun 15. PMID: 21677258; PMCID: PMC3137795.